アルコール性肝障害におけるUBXD8機能の解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K15946
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 今井 則博 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (40877081)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: アルコール性肝硬変 / UBXD8 / 遺伝子多型

Outline of Annual Research Achievements

現代社会においてアルコール飲料は日常生活に密着し、生活・文化を形成する嗜好品である。しかし一方で、飲酒が関わる身体的影響は多岐にわたり、その過剰摂取により深刻な健康被害をもたらすことが知られている。アルコール性肝障害はアルコールの過剰摂取により発症するが、その最終病態であるアルコール性肝硬変への進行率はアルコール依存者においても約20～30％であるとされ、遺伝的要因・性差等の個人差が大きいことが知られている。近年のGWAS及びメタ解析において、新たにUBXD8遺伝子多型がアルコール性肝硬変のリスク軽減因子として同定され注目されている。
UBXD8は細胞内の長鎖不飽和脂肪酸のセンサーであり、不飽和脂肪酸の存在下でadipose triglyceride lipase (ATGL)と結合し、脂肪滴におけるtriglyceride(TG)の加水分解を抑制する。またUBXD8はsterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1)の活性化を介してdiacylglycerolからのTG合成を調整している事が知られている。これらの知見はUBXD8が全身の脂質代謝を通じて、アルコール性肝障害・肝硬変の病態形成において重要な役割を果たしていることを示唆している。
研究協力者の施設よりloxP配列でexon1を挟んだUBXD8 flox/floxマウスを名古屋大学医学部へ移転した。UBXD8 flox/floxマウスをアルブミンプロモーターでCreを誘導するマウスと交配することで肝細胞特異的UBXD8 ノックアウトマウスを作出し、新たにVillin-Creマウスと交配することで腸管上皮細胞特異的UBXD8ノックアウトマウスを作出中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画は概ね順調に推移している。これまでにUBXD8 flox/floxマウスを研究協力者の施設より移転し、飼育・維持を開始している。

Strategy for Future Research Activity

肝臓・腸管の臓器特異的UBXD8ノックアウトマウスを作出し、それぞれのlittermateコントロール (flox/flox) マウスとともに、5％アルコール飼料(Lieber-DeCarli liquid diet)を用いた飼育を開始する。

Causes of Carryover

初年度に購入を予定していた実験試薬を購入しなかったため、次年度に繰り越し動物飼料とともに、抗体試薬、DNA・RNA 抽出キット等の分子細胞学的試薬を購入する予定である。