2022 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of cholangiocarcinogenesis via hepato-cholangiocyte differentiation and conversion by non-classical NF-KB pathway
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21K15998
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
塩出 悠登 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (10838840)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肝内胆管癌 / TRAF3 / NIK / PTEN / 分化転換 / 肝癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では本年度で以下のことを明らかにした。 まずTraf3遺伝子が肝細胞から胆管細胞への分化転換に与える影響を肝癌細胞を用いて検討した。肝癌細胞株HepG2を用い、siRNA法でTraf3を抑制すると、肝細胞マーカーの発現抑制と胆管細胞マーカーの発現亢進を認めた。初代培養ヒト肝細胞株でも同様の結果を得た。また、細胞増殖能をIncuCyteを用いて検討したところ、肝癌細胞株HepG2でTraf3を抑制すると細胞増殖能が亢進することがわかった。以上の結果は肝細胞でTraf3が抑制されることで、肝細胞から増殖性の胆管細胞へと分化転換することを示唆するものであった。また我々は本現象における実行因子として非古典的Nf-KB経路でTraf3の下流に存在するNIKに着目した。実際に、肝細胞株・肝癌細胞株でTraf3を抑制するとNIKの発現が亢進し、Traf3を欠損したマウスではNIKの発現が高いということがわかった。また、肝細胞・肝癌細胞でTraf3を抑制したときに起こる胆管細胞への分化転換や細胞増殖の亢進は、NIKを阻害することで抑制されることがわかった。
次にNIKの肝内胆管癌の治療ターゲットとしての有用性を検討するため、以下の実験を行った。肝内胆管癌細胞株でsiRNA法でNIKを抑制したところ、細胞増殖能が低下した。阻害剤を用いてNIKを抑制しても同様の結果が得られた。次に、肝内胆管癌細胞を免疫不全マウスに移植し、NIK阻害剤で治療を行ったところ、NIK阻害剤で治療した個体では腫瘍サイズの有意な縮小が得られた。shRNA法を用いてNIKを抑制した肝内胆管癌細胞株を作成し、同様に免疫不全マウスに移植したところ、対象群と比較して有意な腫瘍縮小が得られた。以上の結果から、NIKは肝内胆管癌の新たな治療ターゲットになりうると考えた。
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