免疫チェックポイント阻害剤関連大腸炎発症機序、抗腫瘍効果増強機序の理解

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K16010
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 牟田口 真 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (90868473)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 大腸炎 / 免疫チェックポイント阻害

Outline of Annual Research Achievements

近年免疫チェックポイント阻害剤（immune-check point inhibitor;ICI）使用患者が増加している状態に比例してICI関連副作用（Immune check point inhibitor related adverse event: IrAE）患者数も増加している。現在のところIrAE大腸炎に対しては軽症であれば下痢止め、中等症以上であればステロイド、免疫抑制生物学的製剤を使用することとガイドラインに記載されている。しかし、実際にIrAE大腸炎発症時に内視鏡で確認することは少なく、臨床症状を元に治療が行われているのが実際で正確なメカニズムを元にした治療方針が確立しているとは言い難い。そこで、これまでに申請者はIrAE大腸炎の内視鏡像の特徴を多数報告してきた（Kayashima A, Mutaguchi M. CGJ 2020, Hayashi H, Mutaguchi M DDS 2020）。さらにこれまでに形態学的なアプローチを潰瘍性大腸炎さらには炎症性腸疾患患者における炎症由来の腫瘍、加齢に伴う腫瘍の内視鏡的な特徴を中心に経験を重ねてきた経験を有する(Mutaguchi M. Dig. Liv. Dis. 2019. Nomura E, Mutaguchi DDS 2020)。申請者はIrAE大腸炎発症機序解明および、その治療戦略構築の目的で大腸内の宿主側、および腸内細菌側からのアプローチを腸管上皮の形態学、免疫学側面から包括的に検討することでIrAE発症メカニズムさらには遠隔臓器である腫瘍内への波及効果を探究する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

免疫チェックポイント薬を使用している際に起きる大腸炎患者の腸内細菌、腸管の細胞を分取し免疫学的な観点から検討を続けている。ICI related colitis発症時の大腸内T細胞におけるTCRレパトアは多様性を示しており、治療後は特定のTCRレパトアに収束していることを見出している。さらに腸内細菌叢解析を進めている。またマウス研究も行っており特定の人と相関する腸内細菌叢を誘導する状態であると腫瘍増大効果が変化することを見出した。

Strategy for Future Research Activity

本年度は内視鏡画像との対比を行う。具体的には炎症性腸疾患の診断AIを利用し、irAE腸炎の内視鏡画像を読影する。その中で診断AIがどのように判定するかを検証するとともに、その結果が抗腫瘍効果に対する予後予測として機能するかについて検討する。また、マウスモデルも併用することで腸内細菌との関連性も検討する。

Causes of Carryover

シングルセルRNAシーケンス150万円の依頼支出が2022年度に行えず、2023年度に変更されたため。本年は予定どおり支出予定となっている。