Elucidation of the cell death signal interconnections in doxorubicin-induced cardiomyopathy.

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K16028
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: Ohwada Wataru 札幌医科大学, 医学部, 助教 (70896589)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ネクロプトーシス / ドキソルビシン心筋症 / MLKL / ラパマイシン / オートファジー / アポトーシス / フェロトーシス / ミトコンドリア

Outline of Final Research Achievements

Our doxorubicin-induced cardiomyopathy mouse model showed a significant decrease in left ventricular ejection fraction and survival rate. Correspondingly, we observed substantial upregulation of ferroptosis, disturbance of autophagy, and an increase in the activity of MLKL, a crucial regulatory protein involved in necroptosis, indicating the induction of necroptosis. The administration of rapamycin, an mTOR inhibitor, notably reduced MLKL activity and enhanced both the left ventricular ejection fraction and survival rate, but not those induced by RIPK1 inhibitor. From these findings, we infer the participation of RIPK1-independent necroptosis in doxorubicin-induced cardiomyopathy. Moreover, our results highlight that rapamycin may become a novel therapeutic agent for this condition.

Free Research Field

腫瘍循環器

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ドキソルビシンは投与量依存性に心不全を引き起こすものの、特異的治療方法は未だ確立していない。その病態に鉄沈着や活性酸素、アポトーシスやフェロトーシスの関与が想定されいるが、ネクロプトーシスが関与するかは未だ解明されていない。またラパマイシンなどのmTOR阻害薬はがんの縮小に寄与することが示唆されている。本研究におけるドキソルビシン心筋症へのRIPK1非依存性ネクロプトーシスを中心とした細胞死機序連関の関与およびラパマイシンによる心機能、生存率の改善とネクロプトーシス抑制機序の解明はドキソルビシン心筋症の発症機序とその治療法の解明に寄与し、さらにはがん治療への応用も期待できると考えられる。