2023 Fiscal Year Annual Research Report
日本人特有のゲノム変異に基づく難治性血管病の病態解明と新規創薬ターゲットの検索
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21K16065
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
平出 貴裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (20897673)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 肺動脈性肺高血圧症 / 遺伝学 / 難治性血管病 / RNF213 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺動脈性肺高血圧症は右心不全を呈する予後不良な疾患である。肺血管拡張薬により予後は改善傾向にあるが、根治療法はなく、指定難病となっている。特にRNF213 R4810Kバリアント陽性患者は、現行の肺血管拡張薬への反応性が低く、生命予後不良の独立した因子であることを報告した。根治療法開発に向けて、肺高血圧症の発症機序の解明が重要となる。
我々はヒトのRNF213 R4810Kに相当するRnf213 R4828Kバリアント陽性マウスをCRISPR-Cas9システムで作製し、低酸素負荷を行ったところ、バリアント陰性マウスと比較して有意に肺高血圧症が惹起された。肺のマイクロアレイを実施したところ、炎症性ケモカインが有意に変動していた。この炎症性サイトカインを抑制する薬剤を追加したところ、肺高血圧症が有意に改善したことから、このケモカインが肺高血圧症発症に関連している可能性が示唆された。ヒトの病理解剖検体で、肺組織の染色を行ったところ、炎症性サイトカインが肺血管を中心に発現が亢進しており、ヒトにおいても同様の機序で発症している可能性が示唆された。この炎症性ケモカインを抑制する薬は、他疾患においてヒトへの投与が認められている薬剤であり、臨床現場への応用が期待できる。また、RNF213バリアントは肺動脈性肺高血圧症以外にも、モヤモヤ病や末梢性肺動脈狭窄症など、様々な血管病に関連しており、新規創薬によりこれら難治性血管病の治療法開発に繋げる予定である。
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