病的心肥大におけるセマフォリン受容体プレキシンB1の機能解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K16076
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 大瀧 陽一郎 山形大学, 医学部, 助教 (80732693)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: PlexinB1 / Cardiac hypertrophy / Heart Failure

Outline of Annual Research Achievements

心不全は増加傾向にある日本人の重要な死因である。心不全では、病的心肥大が生じるが、その機序は十分には解明されていない。近年、心不全で、血中セマフォリン4D濃度が上昇することが報告された。プレキシンB1はセマフォリン4Dと結合するセマフォリンの受容体である。プレキシンB1は構造上、Rhoグアニンヌクレオチド交感因子（guanine nucleotide exchange factor; GEF）/RhoシグナルやWnt/βカテニンシグナルを介して心肥大に関与する可能性がある。予備実験で圧負荷心不全マウスでは、プレキシンB1の発現が増加していた。これまで、心疾患においてプレキシンB1の役割は検討されていない。本研究では、病的心肥大におけるセマフォリン4D受容体プレキシンB1について、アンジオテンシンII心肥大モデルおよび大動脈縮窄手術による圧負荷モデルを用いて検討を行う。セマフォリン4D-プレキシンB1経路を標的とした薬物・遺伝子介入により、新しい病的心肥大抑制治療薬の開発を目指す。
2022年には、細胞実験を行いAngII刺激を行うとPlexinB1が増加する知見を得た。PlexinB1を過剰発現すると、AngII刺激に対してERK/AKTのリン酸化が亢進した。
2023年には、心筋特異的PlexinB1過剰発現マウスに対して大動脈縮窄術を施行した。心筋特異的PlexinB1過剰発現マウスは、圧負荷に対して、心重量が有意に増加し、生命予後が不良であった。心臓超音波検査では、心収縮能が有意に低下していた。大動脈縮窄術後の心組織をRNA seqで解析したところ、40の発現変動遺伝子を認めた。Rhoシグナルの調節因子が含まれており、細胞実験で検討を行っている。