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2021 Fiscal Year Research-status Report

ドキソルビシン心筋症におけるフェロトーシス誘導の分子機序解明と新たな治療法の確立

Research Project

Project/Area Number 21K16090
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

池田 昌隆  九州大学, 医学研究院, 助教 (10567382)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywordsアントラサイクリン系抗がん剤 / ドキソルビシン / フェロトーシス / 鉄
Outline of Annual Research Achievements

ドキソルビシンは悪性腫瘍や乳がんの治療に使用される抗がん剤であるが、用量依存性に心毒性を呈する。ドキソルビシンによる心毒性によって発症する心筋症(ドキソルビシン心筋症)は予後不良であり、心毒性により癌治療の継続が困難となっている現状である。我々は、鉄依存性に生じる新規制御性細胞死であるフェロトーシスがドキソルビシン心筋症発症の病態基盤であることを明らかにした。しかしながら、依然として鉄の上昇する分子機序は明らかではなく、治療法は確立していない。
本年度はドキソルビシンによって細胞内、特にミトコンドリアにおいて鉄が増加する分子機序について検討した。ミトコンドリア内においてヘム合成が行われていることに着目した。ドキソルビシン投与したマウス心筋組織および添加した心筋細胞では、ヘム合成経路の律速酵素であるアミノレブリン酸合成酵素(Aminolevulinate synthase 1; ALAS1)が著明に低下し、ヘム合成が低下していることを明らかにした。本結果からヘム合成障害によるミトコンドリア内の鉄の利用障害がミトコンドリア内の鉄が増加の原因である可能性が示唆された。実際に心筋細胞においてALAS1を過剰発現させたところ、ドキソルビシン添加下において心筋細胞のヘム合成は正常化し、鉄の蓄積は抑制され、さらにドキソルビシンによって生じるフェロトーシスは抑制された。
以上の結果から、ドキソルビシンによって生じるミトコンドリア内の鉄の蓄積および鉄蓄積により生じるフェロトーシスは、ALAS1の発現低下に基づくヘム合成および鉄の利用障害に基づくものであることを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

申請時に立案した仮説の通りに実験データが得られ、初期研究計画で想定していた遅れが生じなかった。

Strategy for Future Research Activity

今後はミトコンドリア内で増加した鉄がフェロトーシスを誘導する詳細な分子機序を明らかにする。

  • Research Products

    (6 results)

All 2022 2021

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 4 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Heart Rate Reduction with Ivabradine Prevents Cardiac Rupture after Myocardial Infarction in Mice2022

    • Author(s)
      Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Furusawa Shun、Ishimaru Kosei、Tadokoro Tomonori、Miyamoto Hiroko Deguchi、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Abe Ko、Matsushima Shouji、Tsutsui Hiroyuki
    • Journal Title

      Cardiovascular Drugs and Therapy

      Volume: 36 Pages: 257~262

    • DOI

      10.1007/s10557-020-07123-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Excessive Hypoxia‐Inducible Factor‐1α Expression Induces Cardiac Rupture via p53‐Dependent Apoptosis After Myocardial Infarction2021

    • Author(s)
      Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Tadokoro Tomonori、Miyamoto Hiroko Deguchi、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Sato Midori、Abe Ko、Furusawa Shun、Ishimaru Kosei、Matsushima Shouji、Tsutsui Hiroyuki
    • Journal Title

      Journal of the American Heart Association

      Volume: 10 Pages: e020895

    • DOI

      10.1161/JAHA.121.020895

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Machine learning‐based model for predicting 1?year mortality of hospitalized patients with heart failure2021

    • Author(s)
      Tohyama Takeshi、Ide Tomomi、Ikeda Masataka、Kaku Hidetaka、Enzan Nobuyuki、Matsushima Shouji、Funakoshi Kouta、Kishimoto Junji、Todaka Koji、Tsutsui Hiroyuki
    • Journal Title

      ESC Heart Failure

      Volume: 8 Pages: 4077~4085

    • DOI

      10.1002/ehf2.13556

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] GFAT2 mediates cardiac hypertrophy through HBP-O-GlcNAcylation-Akt pathway2021

    • Author(s)
      Ishikita Akihito、Matsushima Shouji、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Nishimura Ryohei、Tadokoro Tomonori、Enzan Nobuyuki、Yamamoto Taishi、Sada Masashi、Tsutsui Yoshitomo、Miyake Ryo、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 24 Pages: 103517~103517

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.103517

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] SATB1-dependent mitochondrial ROS production controls TCR signaling in CD4 T cells2021

    • Author(s)
      Kuwabara Taku、Ishikawa Fumio、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Kohwi-Shigematsu Terumi、Tanaka Yuriko、Kondo Motonari
    • Journal Title

      Life Science Alliance

      Volume: 4 Pages: e202101093

    • DOI

      10.26508/lsa.202101093

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Patent(Industrial Property Rights)] アントラサイクリン系抗がん剤の副作用の予防剤又は治療剤2022

    • Inventor(s)
      池田昌隆、井手友美、阿部巧、筒井裕之
    • Industrial Property Rights Holder
      九州大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2022/011540
    • Overseas

URL: 

Published: 2023-12-25  

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