2022 Fiscal Year Research-status Report
ドキソルビシン心筋症におけるフェロトーシス誘導の分子機序解明と新たな治療法の確立
| Project/Area Number |
21K16090
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
池田 昌隆 九州大学, 病院, 助教 (10567382)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | ドキソルビシン心毒性 / フェロトーシス / ミトコンドリアDNA / アミノレブリン酸 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ドキソルビシンは悪性腫瘍に広く使用される抗がん剤であるが、用量依存性に心毒性を呈する。ドキソルビシンによる心毒性により発症する心筋症（ドキソルビシン心筋症）は予後不良であり、心毒性により癌治療の継続が困難となっている現状である。我々は、鉄依存性に生じる新規制御性細胞死であるフェロトーシスがドキソルビシン心筋症発症の病態基盤であることを明らかにした。しかしながら依然としてドキソルビシンによりミトコンドリア内の鉄が上昇する分子機序は明らかではなく、治療法は確立していない。
本年度はこれまでに確認されたフェロトーシスの誘導の契機となるミトコンドリアにおける鉄過剰の原因としてALAS1の低下に着目し、治療法の開発に取り組んだ。ドキソルビシンによるフェロトーシスでは、ドキソルビシンにより心筋細胞のヘム合成の律速酵素であるALAS1が低下し、それによりヘム生合成が障害された結果、最終的なヘム合成のオルガネラとなっているミトコンドリアにおいて余剰鉄が蓄積していることを明らかにしてきた。この結果に基づき、ALAS1が合成するアミノレブリン酸を添加することにより、ドキソルビシンによるミトコンドリアにおける鉄過剰および心筋細胞のフェロトーシスが改善するかを検証した。単離培養心筋細胞においてアミノレブリン酸の添加はドキソルビシンによるミトコンドリアにおける鉄の上昇およびフェロトーシスを抑制した。これに一致して、ドキソルビシン心筋症マウスモデルにアミノレブリン酸を投与したところ、ドキソルビシンによって生じる心筋細胞死が抑制され、心機能および心筋症の発症を抑制した。これによりアミノレブリン酸がドキソルビシン心毒性の予防薬となり得ることを明らかにした。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
申請時に立案した仮説通りに実験データが得られ、本研究で進める研究結果を論文・学会報告することができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
アミノレブリン酸がドキソルビシン心毒性の抑制薬となることを明らかにした。本成果を受けて、臨床応用を見据えたアミノレブリン酸投与の用量・用法に関する最適な投与法の決定に資する基礎検討を実施する予定とする。
|
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Mechanistic basis underlying mitochondria-dependent ferroptosis in doxorubicin-induced cardiotoxicity2022
Author(s)
Abe Ko, Ikeda Masataka, Ide Tomomi, Tadokoro Tomonori, Miyamoto Deguchi Hiroko, Furusawa Sun, Ishimaru Kosei, Tsutsui Yoshitomo, Miyake Ryo, Matsushima Shouji, Tsutsui Hiroyuki
Organizer
第87回日本循環器病学会
-
