Elucidating the molecular mechanisms of ferroptosis in doxorubicin cardiomyopathy and developing novel therapeutics targeting ferroptosis

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K16090
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Ikeda Masataka 九州大学, 大学病院, 特任助教 (10567382)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: アントラサイクリン心毒性 / ドキソルビシン心筋症 / フェロトーシス / アミノレブリン酸

Outline of Final Research Achievements

We have shown that ferroptosis, an iron-dependent form of cell death, plays a pivotal role in doxorubicin (DOX) cardiotoxicity. Our present study has eludicated that DOX enters the mitochondria by intercalating into mitochondrial DNA and reduces ALAS1, the rate-limiting enzyme in heme synthesis. These phenomena in cardiomyocytes lead to the accumulation of both DOX and iron in the mitochondria, ultimately causing ferroptosis. Based on these findings, we have shown that 5-aminolevulinic acid (5-ALA), synthesized by ALAS1, can mitigate iron overload, ferroptosis, and further cardiac dysfunction induced by DOX.

Free Research Field

循環器内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ドキソルビシン（DOX）は様々ながん種に適応となる抗がん剤であるが、総投与量依存性に心毒性を生じる。その結果として発症する心筋症は予後不良であり、さらなる病態解明と治療法の開発が喫緊の課題となっている。鉄依存性の細胞死であるフェロトーシスが心毒性の主たる病態基盤であるとのこれまでの研究成果を踏まえ、本研究ではフェロトーシスの誘導に至る詳細な分子機序を解明し、アミノレブリン酸が病態機序に沿った治療法になることを明らかにした。本研究成果により、フェロトーシスに基づくドキソルビシン心毒性の分子機序を解明し、病態機構に基づいたアミノレブリン酸を用いた新規治療の開発基盤を構築した。