大動脈弁狭窄症における大動脈弁石灰化に特異的な病態メカニズムのスクリーニング

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K16097
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 土井 信一郎 順天堂大学, 医学部, 助教 (10648158)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 大動脈弁狭窄症 / 経カテーテル的大動脈弁植え込み術 / 大動脈弁石灰化 / 動脈硬化

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、大動脈弁狭窄症(Aortic Stenosis: AS)の進行に対する予防・治療アプローチを開発することを目標とし、ASの進行メカニズムを動脈硬化と比較しながら検討する。具体的には、ASが進行して経カテーテル的大動脈弁植え込み術(Transcatheter aortic valve implantation: TAVI)が施行された症例を対象とし、1) TAVI術前のCTから、大動脈弁と大動脈・冠動脈石灰化を定量化する。すなわち、大動脈弁石灰化容積(mm3)、横隔膜から3椎体分の下行大動脈壁の石灰化容積(Agatston score)、冠動脈の石灰化スコア(Agatston score)を体表面積で補正して算出する。2) TAVI施行前の血清から、これまでに知られている骨形成・炎症・動脈硬化・加齢因子を測定(リン、カルシウム、intact PTH, BMP, Osteopontin, Osteocalcin, sRANKL, Sortilin, S100A8/A9, 高感度CRP, TNFα, IL-6, IL-1β, Lp(a), テロメラーゼ活性など)し、さらに血清中のエクソソームを単離して、その中にあるmicro RNAやnon-coding RNAをそれぞれmiRNA, ncRNAアレイを用いてスクリーニングする。その上で、まずは1)と2)の相関を検討し、大動脈弁の石灰化と特異的に相関を認めるタンパク、あるいはエクソソームmicro RNA, noncoding RNAを同定、さらにその中で、予後すなわちTAVI後の死亡や心不全の発症と関連のある因子を同定する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和３年、４年度を通じ、およそ２００症例が本研究に登録され、同時に血清が採取された。経カテーテル大動脈弁置換術(TAVI)の適応は、外科治療適応外の高リスク症例のみに限定されていた当初に比して、中等度リスクに拡大しつつあり、さらに外科弁後のTAVIは透析症例なども適応となり、臨床的なheterogeneityが増しつつあるだけでなく、植え込み弁デバイスについても改良が加えられている。その中で得られたCT画像の解析を行い、大動脈弁・大動脈・冠動脈の石灰化を定量し、部位別の石灰化の違いを司るメカニズムを明らかにすることが、最終的には治療方法の開発につながると考えられ、それがまさに本研究の目的である。現在、得られたCT画像の解析を進めつつ、血清からカルシウム、リン、Osteopontin、Osteocalcin、Lp(a)、高感度CRPなどはすでに測定を終えており、テロメラーゼ活性、intact PTH、BMP、Sortilin、S100A8/A9など自施設で測定するものは、最終年度にまとめてELISAなどを用いて測定を予定している。さらに、エクソソームmicroRNAに関しては現在条件検討を行っており、本年度に測定を開始、終了する予定である。また上記のように症例の背景が複雑化しており、年齢、性別、合併症をはじめとする臨床的な因子との関連を慎重に検討する必要があり、その統計学手法について検討を行っている。

Strategy for Future Research Activity

前項で述べたように、現在は主に研究参加者の臨床情報の収集、予後情報の収集、CT画像の解析(石灰化評価)、さらにカルシウム、リン、Osteopontin、Osteocalcin、Lp(a)、高感度CRPの測定をリアルタイムに進めつつ、テロメラーゼ活性、intact PTH、BMP、Sortilin、S100A8/A9に関しては測定キットを購入し、条件検討を行いながら、測定を開始する。さらに、エクソソームmiRNA測定に関しては、本年度前半に条件検討と標的miRNAの絞り込み(3-5種)を行い。10月以降に測定し、1)臨床情報、2) CTによる石灰化定量、3)バイオマーカー測定値、4)エクソソーム内miRNAの発現量測定値を獲得し、1)-4)の因子が、予後(TAVI後６ヶ月、12ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月の全死亡・心血管死亡・心不全入院)にどうのように影響するかを、多変量解析にて検討を行って、最終的に心血管石灰化が予後に与える影響について、新たな知見を見出す予定である。また、1)-4)の因子同士の相関についても詳細に検討し、大血管石灰化、中血管石灰化、大動脈弁石灰化それぞれについてのメカニズム(同じメカニズムか、あるいは独自のメカニズムか、その双方がどの程度関わるのか、について新たな知見を得たいと考えている。そうすることによって、本研究がさらなる研究につながっていくと考えられる。

Causes of Carryover

血清因子測定のキットの購入を次年度に持ち越したため。

Research Products

• [Journal Article] Favorable Prognosis in Patients with Recovered Pulmonary Hypertension after TAVI: An Analysis of the LAPLACE-TAVI Registry (2023)
  • Author(s): Koike Takuma、Iwata Hiroshi、Chikata Yuichi、Doi Shinichiro、Naito Ryo、Yasuda Hidetoshi、Funamizu Takehiro、Endo Hirohisa、Miyazaki Sakiko、Okazaki Shinya、Higuchi Ryosuke、Takamisawa Itaru、Sato Kei、Tamura Harutoshi、Yokoyama Hiroaki、Tobaru Tetsuya、Takanashi Shuichiro、Tabata Minoru、Minamino Tohru
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 12 Pages: 729～729
  • DOI: 10.3390/jcm12020729
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Midterm Outcomes of Underweight Patients Undergoing Transcatheter Aortic Valve Implantation (2023)
  • Author(s): Tezuka Taiyo、Higuchi Ryosuke、Hagiya Kenichi、Saji Mike、Takamisawa Itaru、Nanasato Mamoru、Iguchi Nobuo、Shimizu Atsushi、Shimizu Jun、Doi Shinichiro、Okazaki Shinya、Sato Kei、Tamura Harutoshi、Yokoyama Hiroaki、Onishi Takayuki、Tobaru Tetsuya、Takanashi Shuichiro、Takayama Morimasa
  • Journal Title: JACC: Asia Volume: 3 Pages: 78～89
  • DOI: 10.1016/j.jacasi.2022.08.014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognosis of patients with active cancer undergoing transcatheter aortic valve implantation: An insight from Japanese multicenter registry (2022)
  • Author(s): Kojima Yoshimasa、Higuchi Ryosuke、Hagiya Kenichi、Saji Mike、Takamisawa Itaru、Iguchi Nobuo、Takanashi Shuichiro、Doi Shinichiro、Okazaki Shinya、Sato Kei、Tamura Harutoshi、Takayama Morimasa、Ikeda Takanori、Isobe Mitsuaki
  • Journal Title: IJC Heart & Vasculature Volume: 40 Pages: 101045～101045
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2022.101045
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Cardiovascular outcome based on the cardiac damage staging in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation: the LAPLACE-TAVI registry data analysis (2023)
  • Author(s): 石橋 典幸, 樋口 亮介, 萩谷 健一, 北村 光信, 佐地 真育, 髙見澤 格, 七里 守, 井口 信雄, 高山 守正, 清水 篤, 土井 信一郎, 岡崎 真也, 佐藤 圭, 田村 晴俊, 横山 公章, 大西 隆行, 桃原 哲也, 高梨 秀一郎, 磯部 光章
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mid-term outcome after transcatheter aortic valve replacement in patients with dementia: an insight from the LAPLACE-TAVI registry (2023)
  • Author(s): Takashi Funaki, Ryosuke Higuchi, Kenichi Hagiya, Mitsunobu Kitamura, Mike Saji, Itaru Takamisawa, Mamoru Nanasato, Nobuo Iguchi, Morimasa Takayama, Atsushi Shimizu, Shinichiro Doi, Shinya Okazaki, Kei Sato, Harutoshi Tamura, Hiroaki Yokoyama, Takayuki Ohnishi, Tetsuya Tobaru, Shuichiro Takanashi, Mitsuaki Isobe
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 5- to 10-Year Outcome after Transcatheter Aortic Valve Implantation: an Analysis from the LAPLACE-TAVI Registry (2023)
  • Author(s): 坂本 和哉, 樋口 亮介, 萩谷 健一, 北村 光信, 佐地 真育, 髙見澤 格, 七里 守, 井口 信雄, 高山 守正, 土井 信一郎, 岡崎 真也, 佐藤 圭, 田村 晴俊, 横山 公章, 桃原 哲也, 大西 隆行, 清水 篤, 高梨 秀一郎, 磯部 光章
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Prognostic impact of echographic parameters regarding diastolic dysfunction in patients with preserved ejection fraction following TAVI: Insights from LAPLACE-TAVI registry (2023)
  • Author(s): Soshi Moriya, Hiroshi Iwata, Yuichi Chikata, Shinichiro Doi, Shinya Okazaki, Ryosuke Higuchi, Kenichi Hagiya, Mike Saji, Itaru Takamisawa, Nobuo Iguchi, Morimasa Takayama, Atsushi Shimizu, Harutoshi Tamura, Hiroaki Yokoyama, Kei Sato, Takayuki Ohnishi, Shuichiro Takanashi, Tetsuya Tobaru, Tohru Minamino
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] No Antiplatelet Versus Single Antiplatelet Therapy after Transcatheter Aortic Valve Implantation: An Insight from the LAPLACE-TAVI Registry (2023)
  • Author(s): Takayuki Onishi, Motoki Fukutomi, Ryosuke Higuchi, Kenichi Hagiya, Mike Saji, Itaru Takamisawa, Mamoru Nanasato, Nobuo Iguchi, Morimasa Takayama, Jun Shimizu, Shinichiro Doi, Shinya Okazaki, Kei Sato, Harutoshi Tamura, Hiroaki Yokoyama, Atsushi Shimizu, Shuichiro Takanashi, Tetsuya Tobaru
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of prior heart failure hospitalization on clinical outcomes of patients after transcatheter aortic valve implantation: Insights from LAPLACE registry (2023)
  • Author(s): Motoki Fukutomi, Takayuki Ohnishi, Tomo Ando, Ryosuke Higuchi, Kenichi Hagiya, Mike Saji, Itaru Takamisawa, Nobuo Iguchi, Morimasa Takayama, Atsushi Shimizu, Shinichiro Doi, Shinya Okazaki, Kei Sato, Harutoshi Tamura, Hiroaki Yokoyama, Shuichiro Takanashi, Tetsuya Tobaru
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pacemaker Implantation after Transcatheter Aortic Valve Implantation for Structure Valve Deterioration: An Assessment from the LAPLACE TAVI Registry (2023)
  • Author(s): 佐藤 圭, 石山 将希, 杉浦 英美喜, 大森 拓, 栗田 泰郎, 樋口 亮介, 萩谷 健一, 佐地 真育, 髙見澤 格, 七里 守, 井口 信雄, 高山 守正, 清水 篤, 清水 淳, 土井 信一郎, 岡崎 真也, 田村 晴俊, 横山 公章, 大西 隆行, 桃原 哲也, 土肥 薫
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Preoperative LAVI and LVMI predicts prognosis in paradoxical low-flow low-gradient aortic stenosis after transcatheter aortic valve implantation: The LAPLACE-TAVI registry (2023)
  • Author(s): 枝村 峻佑, 田村 晴俊, 永井 貴之, 髙畑 葵, 和根崎 真大, 西山 悟史, 樋口 亮介, 萩谷 健一, 佐地 真育, 髙見澤 格, 七里 守, 井口 信雄, 高山 守正, 清水 篤, 清水 淳, 土井 信一郎, 岡崎 真也, 佐藤 圭, 横山 公章, 大西 隆行, 桃原 哲也, 高梨 秀一郎, 渡辺 昌文
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Long-term outcomes with balloon-expandable and self-expandable prosthesis in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation for very severe aortic stenosis-LAPLACE-TAVI registry (2023)
  • Author(s): 横山 公章, 齊藤 良明, 村田 賢祐, 對馬 迪子, 妹尾 麻衣子, 市川 博章, 西崎 史恵, 澁谷 修司, 花田 賢二, 樋口 亮介, 萩谷 健一, 佐地 真育, 髙見澤 格, 七里 守, 井口 信雄, 高山 守正, 清水 篤, 高梨 秀一郎, 清水 淳, 田村 晴俊, 土井 信一郎, 岡崎 真也, 佐藤 圭, 大西 隆行, 桃原 哲也, 富田 泰史
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Outcome after Transcatheter Aortic Valve Implantation in Dialysis Patients: An Assessment from the LAPLACE-TAVI Registry (2023)
  • Author(s): Takayuki Onishi, Motoki Fukutomi, Ryosuke Higuchi, Kenichi Hagiya, Mike Saji, Itaru Takamisawa, Mamoru Nanasato, Nobuo Iguchi, Morimasa Takayama, Jun Shimizu, Shinichiro Doi, Shinya Okazaki, Kei Sato, Harutoshi Tamura, Hiroaki Yokoyama, Atsushi Shimizu, Shuichiro Takanashi, Tetsuya Tobaru
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research