慢性閉塞性肺疾患における活性イオウ分子種産生酵素の解析と新規抗酸化治療薬の創出

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K16104
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 佐野 寛仁 東北大学, 大学病院, 医員 (20895916)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 慢性閉塞性肺疾患 / 活性イオウ分子種 / CARS2 / 酸化ストレス / ミトコンドリア

Outline of Annual Research Achievements

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病因では肺のレドックスバランス不均衡が重要である。COPDでは、禁煙後もなお持続する過剰な酸化ストレスが慢性炎症、タンパク分解酵素の活性化、細 胞死・細胞老化に加えて組織修復機転の破綻の基盤となっており、持続する炎症や気腫化の進行を抑制する薬剤の開発が急務である。これらの酸化ストレスに対 する生体の防御機構として、肺においてはグルタチオン(glutathione:GSH)が中心的な役割を果たしていると考えられきた。しかしながら、GSHの前駆体を用いた臨床試験では肺機能の低下抑制効果が得られず、肺の抗酸化システムについての不明な部分が残されていた。申請者らは、内因性還元分子である活性イオウ分子種(reactive sulfur species:RSS)がヒト肺に存在し、COPD肺では健常者に比して有意に低下していることを報告した。さらに、その後ミトコンドリア型システイニル-tRNA合成酵素(CARS2) が、生体内のRSSの主たる産生酵素であることが明らかになった。一方、COPD患者肺におけるCARS2の発現や機能および個体レベルでのRSS低下が肺の気腫形成や慢性炎症、アポトーシスや細胞老化などCOPD病態などに及ぼす影響については不明である。本研究では動物モデルマウス、 ヒト手術肺検体を用いて同事象について検討を行っている。さらには、低下しているRSSを外因性に投与することで、COPDの病態が改善または進行抑制が得られるかについても検討を加えている。肺疾患の治療薬では肺局所での治療効果を残しながら、全身性の副作用を最小限に抑えるために吸入薬を用いることがある。現在使用されているCOPDの治療薬も吸入薬が治療の中心となっている。RSSを外因性に投与する検討においては、吸入薬としての創薬も考慮し経気管的な投与で治療効果が得られるかについても追加している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ミトコンドリア型システイニル-tRNA合成酵素(CARS2) ヘテロノックアウトを用いてモデルマウスを作成した。活性イオウ分子種(reactive sulfur species:RSS) の低下がCOPD病態形成に及ぼす影響を、同マウスを用いて多面的に評価することができた。さらに、その表現系が外因性にRSSを補うことで改善することも確認することができた。

Strategy for Future Research Activity

今回確認された事象についての、詳細なメカニズムについての研究を追加していく。

Causes of Carryover

COVID-19の流行で不可能であった実験があったため。