2022 Fiscal Year Annual Research Report
新規三次元イメージングシステムを用いた遺伝性肺動脈性肺高血圧症の病態解明
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21K16110
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
藤原 隆行 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (40836441)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肺高血圧症 / DNA損傷 / 三次元可視化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者が開発した三次元可視化システムを用いて、低酸素誘導性肺高血圧症（PH）マウスモデルにおける、特徴的な血管新生像を捉えることに成功した（Fujiwara et al. Circulation, 2021）。この血管新生反応はVEGF阻害薬によって消失し、PHが増悪することから、低酸素負荷に対する代償的な反応と考えられた。この代償的血管新生の背景には肺内皮PGC-1αが大きく関与しており、新規治療標的として期待される結果が得られた。
この現象をより生理的なPHモデルで検証すべく、浸透率の極めて高い家族性PAH家系のBMPR2ミスセンス変異(p.Tyr247X)を導入した新規PAHモデルマウス(Bmpr2-KI)の解析を行った。Bmpr2-KIマウスは有意な圧の上昇は示さず、臨床的観点からはPHには至っていなかったが、病理学的評価ではPHに特徴的な肺動脈中膜の増生を認め、PHの前病変の可能性が考えられた。そこで我々は既に低酸素誘導性PHで代償に必要と判明したPgc1αを、Bmpr2-KIマウスの内皮で特異的にノックアウトさせる試みを行った。すると通常大気下で右室圧は有意に上昇し、肺動脈平滑筋のみならず内皮細胞も異常増殖を呈し、最重症病変でありplexiform lesion様の変化も見られた。このマウスを三次元可視化システムにより解析したところ、plexiform lesionと思われる病変の三次元可視化に成功した。またシングルセルRNA解析を施行したところ、内皮細胞において特異的なクラスターを複数認め、その一部ではDNA損傷に応答する因子の発現が上昇しており、病態の背景にはDNA損傷が関与している可能性が示唆された。
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Research Products
(3 results)
