動脈硬化マウスを用いたCOPDモデルの作成とCOPDの新規治療戦略の確立に向けて

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K16114
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 安井 秀樹 浜松医科大学, 医学部, 特任講師 (60804937)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: COPD / 肺気腫 / 動脈硬化モデルマウス / 線溶 / 動脈硬化

Outline of Annual Research Achievements

慢性閉塞性肺疾患（COPD）において動脈硬化性疾患は重要な併存症であり、動脈硬化がCOPDの病態に及ぼす詳細なメカニズムの解明及び治療戦略の確立は急務を要するものである。メカニズムの解明のために、実験の初年度は主にCOPDを再現した動物モデルの作成に注力した。マウスにタバコ煙抽出液（CSE）を投与することにより、肺組織において再現性をもって肺気腫が形成されることが組織学的に確認できた。また、同モデル作成後にイソフルラン吸入麻酔下に血液を採取し、血液採取後に気管支肺胞洗浄液ならびに、組織（肺組織、心臓、腎臓ならびに大動脈）を採取する手技が概ね確立できた。採取した組織をホルマリン固定した後、パラフィン包埋、薄切し、ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色を実施し、今後肺組織における気腫量を評価する予定である。また、気管支肺胞洗浄液中の細胞数や白血球分画も現在解析中であり、採取した血液サンプル中の凝固・線溶因子の測定を今後予定している。
実験の次なるステップのため、CRISPR-Cas9によるゲノム編集技術を用いて、LDLコレステロールが高値であるというヒトの脂質異常症の特徴を再現した動脈硬化モデルマウス (LDLr-/-/Apobec1-/-マウス) を共同研究者の下で作成し、本実験に使用できるように準備を進めているところである。同動脈硬化マウスを用いて、肺気腫モデルを作成した際に、野生型マウスと比較し、動脈硬化マウスにおいて肺組織における肺気腫形成が促進されるかどうか検討していく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度内にマウスの肺気腫モデルを作成することができ、血液、気管支肺胞洗浄液、ならびに組織を採取する手技がほぼ確立され、実験は概ね計画通りに進捗していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

マウスにおいて肺気腫モデルが安定して作成することができるようになってきたため、今後は動脈硬化マウスを用いて、肺気腫モデルを作成した際に、野生型マウスと比較し、動脈硬化マウスにて肺気腫形成が促進されるか検討していく予定である。動脈硬化マウスを含めた遺伝子改変マウスの安定した供与が研究の推進に重要と考えられ、共同研究者との連携を緊密にしていく必要がある。

Causes of Carryover

動物を用いた肺気腫モデルの作成に予想よりも予算がかからなかったため次年度に予算を繰り越した。繰り越した金額の使用計画として、採取した組織の免疫染色用の抗体薬、採取した気管支肺胞洗浄液ならびに血液サンプルの解析のためのELISAキットの購入に充てる予定である。

Research Products

• [Journal Article] Association of the Geriatric Nutritional Risk Index with the survival of patients with nonsmall-cell lung cancer after platinum-based chemotherapy (2021)
  • Author(s): Masato Karayama, Yusuke Inoue, Hideki Yasui, Hironao Hozumi, Yuzo Suzuki, Kazuki Furuhashi, Tomoyuki Fujisawa, Noriyuki Enomoto, Yutaro Nakamura, Naoki Inui, Takafumi Suda
  • Journal Title: BMC Pulm Med . Volume: 21（1） Pages: 409
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01782-2.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prophylactic granulocyte-colony stimulating factor in patients with lung neuroendocrine carcinoma receiving platinum agents plus etoposide. (2021)
  • Author(s): Watanabe H, Karayama M, Yasui H, Inoue Y, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: Cancer Treat Res Commun. Volume: 29 Pages: 100493
  • DOI: 10.1016/j.ctarc.2021.100493.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MET Amplification and Efficacy of Nivolumab in Patients With NSCLC. (2021)
  • Author(s): Yoshimura K, Inoue Y, Inui N, Karayama M, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Sugimura H, Suda T
  • Journal Title: JTO Clin Res Rep. Volume: 2(11) Pages: 100239
  • DOI: 10.1016/j.jtocrr.2021.100239.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Radiological pleuroparenchymal fibroelastosis-like lesion in idiopathic interstitial pneumonias. (2021)
  • Author(s): Fujisawa T, Horiike Y, Egashira R, Sumikawa H, Iwasawa T, Matsushita S, Sugiura H, Kataoka K, Hashisako M, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: Respir Res. Volume: 22(1) Pages: 290
  • DOI: 10.1186/s12931-021-01892-9.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparative assessment of NOIR-SS and ddPCR for ctDNA detection of EGFR L858R mutations in advanced L858R-positive lung adenocarcinomas. (2021)
  • Author(s): Akahori D, Inoue Y, Inui N, Karayama M, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Suda T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11(1) Pages: 14999
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94592-9.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Serum S100A8 and S100A9 as prognostic biomarkers in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. (2021)
  • Author(s): Tanaka K, Enomoto N, Hozumi H, Isayama T, Naoi H, Aono Y, Katsumata M, Yasui H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Suda T.
  • Journal Title: Respir Investig. Volume: 59(6) Pages: 827-836
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2021.05.008.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic and Clinical Value of Cluster Analysis in Idiopathic Pleuroparenchymal Fibroelastosis Phenotypes. (2021)
  • Author(s): Nakamura Y, Mori K, Enomoto Y, Kono M, Sumikawa H, Johkoh T, Colby TV, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Inui N, Kaida Y, Yokomura K, Koshimizu N, Toyoshima M, Imokawa S, Yamada T, Shirai T, Nakamura H, Hayakawa H, Suda T.
  • Journal Title: J Clin Med. Volume: 10(7) Pages: 1498
  • DOI: 10.3390/jcm10071498.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of bronchoalveolar lavage lymphocytosis on the effects of anti-inflammatory therapy in idiopathic non-specific interstitial pneumonia, idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis, and unclassifiable idiopathic interstitial pneumonia (2021)
  • Author(s): Yamagata A, Arita M, Tachibana H, Tokioka F, Sugimoto C, Sumikawa H, Tanaka T, Yasui H, Fujisawa T, Nakamura Y, Suda T, Ishida T.
  • Journal Title: Respir Res. Volume: 22(1) Pages: 115
  • DOI: 10.1186/s12931-021-01726-8.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Simple method for detecting idiopathic interstitial pneumonias by measuring vertical lung length on chest X-ray (2021)
  • Author(s): Karayama M, Aoshima Y, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11(1) Pages: 7669
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87452-z.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Conventional type 2 lung dendritic cells are potent inducers of follicular helper T cells in the asthmatic lung (2021)
  • Author(s): Sakurai S, Furuhashi K, Horiguchi R, Nihashi F, Yasui H, Karayama M, Suzuki Y, Hozumi H, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: Allergol Int . Volume: 70(3) Pages: 351-359
  • DOI: 10.1016/j.alit.2021.01.008.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cluster analysis-based clinical phenotypes of idiopathic interstitial pneumonias: associations with acute exacerbation and overall survival. (2021)
  • Author(s): Aoshima Y, Karayama M, Horiike Y, Mori K, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: BMC Pulm Med. Volume: 21(1) Pages: 63
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01428-3.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Significance of Interstitial Lung Disease and Its Acute Exacerbation in Microscopic Polyangiitis. (2021)
  • Author(s): Hozumi H, Kono M, Hasegawa H, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Yokomura K, Nakamura H, Suda T.
  • Journal Title: Chest. Volume: 159(6) Pages: 2334-2345
  • DOI: 10.1016/j.chest.2021.01.083.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Predictors for bronchoalveolar lavage recovery failure in diffuse parenchymal lung disease. (2021)
  • Author(s): Koda K, Hozumi H, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Suda T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11(1) Pages: 1682
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81313-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pneumothorax in Patients with Idiopathic Pleuroparenchymal Fibroelastosis: Incidence, Clinical Features, and Risk Factors. (2021)
  • Author(s): Kono M, Nakamura Y, Enomoto Y, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Miki Y, Hashimoto D, Fujisawa T, Enomoto N, Inui N, Kaida Y, Yokomura K, Koshimizu N, Toyoshima M, Imokawa S, Yamada T, Shirai T, Hayakawa H, Nakamura H, Suda T.
  • Journal Title: Respiration. Volume: 100(1) Pages: 19-26
  • DOI: 10.1159/000511965.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prednisolone and tacrolimus versus prednisolone and cyclosporin A to treat polymyositis/dermatomyositis-associated ILD: A randomized, open-label trial. (2021)
  • Author(s): Fujisawa T, Hozumi H, Kamiya Y, Kaida Y, Akamatsu T, Kusagaya H, Satake Y, Mori K, Mikamo M, Matsuda H, Yokomura K, Koshimizu N, Toyoshima M, Imokawa S, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • Journal Title: Respirology. Volume: 26(4) Pages: 370-377
  • DOI: 10.1111/resp.13978.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Erlotinib and bevacizumab in elderly patients =and>75 years old with non-small cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations. (2021)
  • Author(s): Aoshima Y, Karayama M, Inui N, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Mikamo M, Matsuura S, Kusagaya H, Kaida Y, Uto T, Hashimoto D, Matsui T, Asada K, Suda T.
  • Journal Title: Invest New Drugs. Volume: 39(1) Pages: 210-216
  • DOI: 10.1007/s10637-020-00988-1.
  • Peer Reviewed / Open Access