細菌由来アポトーシス促進ペプチドを標的とした特発性肺線維症治療法の開発

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K16116
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 安間 太郎 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (80773887)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 細菌叢 / 肺線維症 / 急性肺障害 / アポトーシス

Outline of Annual Research Achievements

我々は、肺線維症マウスの肺組織を培養して得られた菌の培養上清より、細菌叢由来ペプチドcorisinを新たに発見し、本ペプチドがアポトーシスを誘導することにより、肺線維症の病態悪化に関与することを明らかにした。そこで本研究では、corisinのアポトーシス活性を阻害するモノクローナル抗体を作製し、急性肺障害や肺線維症急性増悪、肺線維化に対する効果を評価し、corisinの治療標的としての有用性を検討した。
LPSまたはブレオマイシン気道投与による急性肺障害マウスに抗corisinモノクローナル抗体を投与したところ、いずれにおいても、肺胞上皮細胞のアポトーシスが抑制され、肺の炎症や線維化が改善した。また、肺特異的TGFβ過剰発現またはブレオマイシン皮下浸透圧ポンプによる肺線維症マウスにcorisinを気道内投与し２種類の急性増悪モデルを作製し、抗corisinモノクローナル抗体の効果を検証した。いずれの肺線維症急性増悪モデルにおいても、急性肺障害モデルと同様に、肺胞上皮細胞のアポトーシスが抑制され、肺の炎症や線維化が改善した。またcorisinやcorisin類似のアミノ酸配列が、常在菌を含む多くの細菌のトランスグリコシラーゼ内に高度に保存されており、プロテアーゼによる切断を経て産生され、内因性ミトコンドリア経路を介してアポトーシスを誘導することが明らかとなった。さらに腎、腸管、網膜、皮膚の細胞株でもcorisinによりアポトーシスが誘導された。本研究によりcorisinが急性肺障害、肺線維症の治療標的として有用であることが示唆された。また、肺以外の全身臓器においても、細菌由来ペプチドが関与する可能性が示唆された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] イリノイ大学アーバナシャンペーン校(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: イリノイ大学アーバナシャンペーン校
• [Journal Article] Inhibition of a Microbiota-Derived Peptide Ameliorates Established Acute Lung Injury. (2023)
  • Author(s): D'Alessandro VF, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Toda M, Takeshita A, Tomaru A, Tharavecharak S, Lasisi IO, Hess RY, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Cann I, Gabazza EC.
  • Journal Title: The American Journal of Pathology Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.03.003.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2022)
  • Author(s): D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Kobayashi T, Toda M, Abdel-Hamid AM, Fujimoto H, Hataji O, Nakahara H, Takeshita A, Nishihama K, Okano T, Saiki H, Okano Y, Tomaru A, Fridman D'Alessandro V, Shiraishi M, Mizoguchi A, Ono R, Ohtsuka J, Fukumura M, Nosaka T, Mi X, Shukla D, Yano Y, Mackie RI, Cann I, Gabazza EC.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13(1) Pages: 1558
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Complete Genome Sequences of Three Staphylococcus haemolyticus Strains Isolated from the Lung of a TGFβ1 Transgenic Mouse with Lung Fibrosis. (2022)
  • Author(s): Abdel-Hamid AM, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Walden KKO, Fields CJ, Gabazza EC, Cann I.
  • Journal Title: Microbiology Resource Announcements Volume: 11(4) Pages: e0117621
  • DOI: 10.1128/mra.01176-21.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research