2022 Fiscal Year Annual Research Report
Effect of DPP4 inhibitor on cisplatin cytotoxicity to the cancer and kidney
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21K16184
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
岩倉 考政 浜松医科大学, 医学部附属病院, 診療助教 (20771091)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | DPP4阻害薬 / シスプラチン / 急性腎障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度は低Mｇ血症を誘導し、シスプラチンの腎内取り込みが増加することでシスプラチン腎障害が増悪するラットモデルの確立を行った。このモデルではシスプラチンに対するDPP-4阻害薬の腎保護効果が消失することが示唆された。このモデルにMgを補充することでDPP-4阻害薬の腎保護効果が回復することから、「低Mg血症の状態ではDPP-4阻害薬の腎保護効果が消失する」ことが確認された。
本年度は低Mg血症でDPP-4阻害薬の保護効果が消失する機序の検討を行った。まず、低Mg含有餌により低Mg血症を誘導したラットとコントロール食を与えた正Mg血症ラットにそれぞれDPP-4阻害薬を投与し、DPP-4の下流因子である血中活性化GLP-1濃度を測定したところ、両群で差を認めなかった。また、腎内GLP-1Rの発現を検討したが、シスプラチンのtargetである尿細管には発現を認めなかった。
次にGLP-1下流因子の検討として、インスリンおよびインスリン様成長因子 (IGF-1)の検討を行った。DPP-4阻害薬投与により血中C-peptide濃度は上昇するが、低Mg血症では有意にその濃度が上昇した。血糖値は両群で同等であったことから低Mg血症ではインスリン抵抗性が誘導されることが示唆された。腎内インスリン受容体は正Mg血症ではDPP-4阻害薬投与により増加するが、低Mg血症では変化を認めず、低Mg血症による腎内のインスリン抵抗性誘導が示唆された。一方、血中IGF-1は正Mg血症では変化を認めなかったが、低Mg血症では有意に上昇を認めた。腎内IGF-1受容体はDPP-4阻害薬投与により正Mg血症の状態では増加し、またリン酸化も促進された。低Mg血症ではその変化は消失した。
以上の結果から、DPP-4阻害薬のシスプラチンに対する腎保護効果はインスリン/IGF-1を介したものであることが示唆された。
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