2021 Fiscal Year Research-status Report
トロンボモジュリンによる進行期の糖尿病性腎症の抑制
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21K16185
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
竹下 敦郎 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (10830490)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ヒト組換えトロンボモジュリン / 糖尿病性腎臓病 / 腎線維症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト組換えトロンボモジュリン（rhTM）は本邦で播種性血管内凝固症候群の治療薬として使用されているが、近年抗炎症作用、抗線維化作用および抗アポトーシス作用で注目されている。先行研究において、我々はrhTMが腎ポドサイト特異的にヒトTGFβ１を過剰発現させた腎線維症マウスに対して腎保護作用を有することを報告した。本研究の目的は、rhTMが糖尿病性腎臓病の進行期においても腎機能低下および腎線維化の進行を抑制しうるか検証するものである。糖尿病性腎臓病での検証では同腎線維症マウスに対してストレプトゾトシン（STZ）により糖尿病を誘導し、糖尿病性腎臓病モデルとして実験を行うが、本実験に関連して、rhTMがSTZによる糖尿病を抑制するかの検討を行った。rhTMは膵β細胞に対する抗アポトーシス作用および、膵への抗炎症作用を通じてSTZによる耐糖能低下を抑制し、糖尿病の病態を改善する可能性が示された。また、近年は慢性疾患と細菌叢の関連が注目されているが、以前我々は肺線維症の研究において、ブドウ球菌由来のペプチド「corisin」が肺胞上皮細胞のアポトーシスおよび肺線維症の増悪に関連することを報告した。Corisinがポドサイトに対してもアポトーシス促進作用を有していれば、rhTMによる抗アポトーシス作用にcorisinが関与している可能性がある。そこで、ヒト初代培養ポドサイトで検証したところ、corisinはポドサイトのアポトーシスを有意に増加させることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までの検討で、糖尿病性腎臓病に関連し、糖尿病自体に対するrhTMの保護効果を証明した。また、糖尿病性腎臓病の進行に重要なポドサイト障害に関連して、肺胞上皮細胞のアポトーシスを増加させるブドウ球菌由来のペプチドが、ポドサイトのアポトーシスをも増加させることを示した。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記検討より、以下のとおり検討を行う
・糖尿病性腎臓病に対するrhTMの保護効果の検討は、当初の予定通り野生型および腎線維症マウスにSTZ投与後3か月程度経過してからrhTMを投与する。糖尿病の進展は投与後4ｗで概ね完成し、rhTMの投与は血糖推移には影響が生じず、進行した糖尿病性腎臓病へ投与する想定となる。
・高血圧合併腎線維症については、当初の予定通り皮下浸透圧ポンプにてアンジオテンシンⅡを投与し、rhTM投与の並行投与により腎障害を抑制しうるか検討する
・rhTMのヒト初代培養ポドサイトに対する抗アポトーシス経路に関連して、すでに報告したTGFβ1によるアポトーシスの抑制作用の他、corisinが誘導するアポトーシスに対し、rhTM事前処理が抗アポトーシス作用を示すか検証する。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis2022
Author(s)
Corina N. D’Alessandro-Gabazza, Taro Yasuma, Tetsu Kobayashi, Masaaki Toda, Hajime Fujimoto, Osamu Hataji, Hiroki Nakahara, Atsuro Takeshita, Kota Nishihama, Tomohito Okano, Haruko Saiki, Yuko Okano, Atsushi Tomaru, Valeria F. D’Alessandro, Akira Mizoguchi, Tetsuya Nosaka, Yutaka Yano, Isaac Cann, Esteban C. Gabazza
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 13
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] microbiome-derived peptide induces apoptosis of cells from different tissues2021
Author(s)
Yuko Okano1, 2), Atsuro Takeshita1, 2), Kota Nishihama1, 2), Valeria Fridman1), Taro Yasuma1, 2), Corina Gabazza1) , Masaaki Toda1), Yutaka Yano2), Esteban Gabazza1)
Organizer
第50回日本免疫学会
