2022 Fiscal Year Annual Research Report
Clarifying the function of inflammatory cells with epigenomic abnormalities in angioimmunoblastic T-cell lymphoma
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21K16239
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
藤澤 学 筑波大学, 医学医療系, 学振特別研究員 (70897066)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | T細胞リンパ腫 / がん微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）は、クローン性造血（ACH）を背景に持つ成熟T細胞リンパ腫の一つで、がん細胞はT濾胞ヘルパー (TFH)細胞の特徴を持つ。造血幹細胞レベルで、TET2変異を獲得した後、がん細胞がG17V RHOA変異を獲得することで、AITLを発症するという多段階発がんモデルを背景とし、今回、TET2変異を持つ免疫細胞がAITLの発生を可能にするメカニズムについて、マウスモデルおよびヒトサンプルを用いて検討した。すべての血液細胞でTet2を欠損したマウス（Mx-Cre × Tet2flox/flox × G17V RHOAtgマウス）は約1年以内にTFHリンパ腫を自然発症したが、T細胞のみでTet2を欠損したマウス（Cd4-Cre × Tet2flox/flox × G17V RHOAtgマウス）は観察期間中にリンパ腫の発症は観察されなかった。したがって、Tet2欠損炎症細胞はAITL発症のがん微小環境ニッチとして機能していることが示唆された。マウスとヒトのAITLサンプルから得た5万個以上の細胞のシングルセルRNA-sequencing により、活性化明帯様および増殖を示す暗帯様胚中心B (GCB) 細胞の双方の性質を示す異常GCB細胞の著しい拡大が確認された。インシリコネットワーク解析により、Cd40-Cd40lgがGCB細胞とがん細胞群の相互作用分子として抽出された。AITLモデルマウスに抗Cd40lg阻害抗体を投与すると、生存期間が延長した。マウス腫瘍で異常に拡大した 異常GCB 細胞で発現している遺伝子は、TET2 変異ヒト AITL の B 系統細胞でも広範に発現していた。したがって、ACH由来のGCB細胞は独立したクローン進化を遂げ、CD40-CD40LG軸を介してAITLの腫瘍化に寄与している可能性が示唆された。
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[Journal Article] Clonal germinal center B cells function as a niche for T-cell lymphoma2022
Author(s)
藤澤学, グエントラン,安部佳亮,末原泰人,福本浩太,須摩桜子,槇島健一,金子千尋, グエンイエン,臼杵憲祐,成田健太郎,末永孝生,中村直哉,石川俊平,三浦史仁,伊藤隆司,鈴木絢子,鈴木穣,水野聖哉,高橋智,千葉滋,坂田（柳元）麻実子
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Journal Title
Blood
Volume: 140
Pages: 1937～1950
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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