2021 Fiscal Year Research-status Report
Galectin-9 in mantle cell lymphoma
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21K16246
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
塚本 拓 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50825049)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | マントル細胞リンパ腫 / B細胞受容体シグナル / galectin-9 / 糖鎖修飾 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マントル細胞リンパ腫(mantle cell lymphoma: MCL)は、ナイーブB細胞を発生母地とする難治性B細胞性リンパ腫の一病型である。MCLではB細胞受容体(BCR)シグナルの過剰活性化が疾患形成に重要な役割を担う傍ら、治療標的にもなっている。しかし、いまだMCLにおけるBCR活性化機序は未知であり、その機序解明は新たな疾患特異的治療開発に発展する基盤的知見になることが期待される。糖鎖結合性レクチンであるgalectin-9(Gal-9)がMCLにおけるBCRシグナル活性化の調節因子である可能性を見出しており、本研究ではMCLにおけるGal-9制御失調によるBCRシグナル過剰活性化機構を解明することを目的とした研究を行っている。
公開されているMCLの多数例の臨床検体のマイクロアレイデータより、Gal-9ならびにGal-9標的糖鎖修飾酵素の発現とBCRシグナル関連分子の発現に相関がみられることを明らかにした。さらにMCL細胞株において、Gal-9過剰存在下ではBCRシグナルが抑制され、細胞の生存に寄与すること、いくつかの既知の標的分子がGal-9によって細胞内局在を変化させBCRシグナルを調整することを明らかにすることができた。更に、Gal-9発現や、Gal-9認識糖鎖の修飾が、腫瘍特異的な病態形成に関与するか検討したところ、腫瘍微小環境がGal-9の機能調節やBCR活性化に重要な役割を果たすことを明らかにした。
今後は、Gal-9が標的とする新規糖タンパク質の探索を通して、MCLのGal-9機能異常を介するBCRシグナル過剰活性化機構を解明すること、MCLに対する新規BCR標的治療の開発と既存治療抵抗性の克服戦略の開発を目指して研究を遂行していくこととしている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MCLにおけるGal-9の新規標的分子の探索としてCRISPR screening法を用いた網羅的解析を予定していたが、FACSを用いた細胞セレクションの感度が低いことが判明し、研究計画を変更した。また定型的な共免疫沈法も試みたが、galectinの高い解離係数のためか、良好な結果は得られなかった。
一方で、Gal-9の既知の標的分子のMCLにおけるBCRシグナル活性化機序の解明のため、細胞内分子局在をはじめとした多角的視点から解析を行い、知見の集積が進んでいる。
加えて、Gal-9およびその関連分子の腫瘍特異的制御機構の破綻機序の一因として、腫瘍微小環境が関与していることを示唆する重要な所見を得ることができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
MCLにおけるGal-9の新規標的分子の探索を目的としてproximity ligation assay法および質量分析を用いた実験を計画しており、実験系の構築を進めている。更には、得られた新規標的分子の結果のバリデーションを行った後、同分子の発現制御実験による機能解析、臨床検体を用いた発現量の検討等を進めることとしている。
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[Journal Article] The Rationale for the Dual-Targeting Therapy for RSK2 and AKT in Multiple Myeloma2022
Author(s)
Isa Reiko, Horinaka Mano, Tsukamoto Taku, Mizuhara Kentaro, Fujibayashi Yuto, Taminishi-Katsuragawa Yoko, Okamoto Haruya, Yasuda Shusuke, Kawaji-Kanayama Yuka, Matsumura-Kimoto Yayoi, Mizutani Shinsuke, Shimura Yuji, Taniwaki Masafumi, Sakai Toshiyuki, Kuroda Junya
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 23
Pages: 2919～2919
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Combination of Bone Marrow Biopsy and Flow Cytometric Analysis: The Prognostically Relevant Central Approach for Detecting Bone Marrow Invasion in Diffuse Large B-Cell Lymphoma2021
Author(s)
Okamoto Haruya, Uoshima Nobuhiko, Muramatsu Ayako, Isa Reiko, Fujino Takahiro, Matsumura-Kimoto Yayoi, Tsukamoto Taku, Mizutani Shinsuke, Shimura Yuji, Kobayashi Tsutomu, Kawata Eri, Uchiyama Hitoji, Kuroda Junya, Kyoto Clinical Hematology Study Group Investigators
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Journal Title
Diagnostics
Volume: 11
Pages: 1724～1724
DOI
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[Journal Article] Iguratimod triggers the relapse of methotrexate-associated lymphoproliferative disorder2021
Author(s)
Nagata Hiroaki, Kuriyama Kodai, Nishikawa Rina, Ohshiro Muneo, Yamamoto-Sugitani Mio, Fujimoto-Hirakawa Yoshiko, Matsumoto Yosuke, Iwai Toshiki, Tsukamoto Taku, Mizutani Shinsuke, Shimura Yuji, Kobayashi Tsutomu, Fukuda Wataru, Uchiyama Hitoji, Kuroda Junya
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Journal Title
Annals of Hematology
Volume: 100
Pages: 2849～2850
DOI
