2023 Fiscal Year Annual Research Report
Galectin-9 in mantle cell lymphoma
| Project/Area Number |
21K16246
|
|---|
| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
|---|
Principal Investigator |
塚本 拓 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50825049)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | マントル細胞リンパ腫 / B細胞受容体シグナル / Galectin-9 / Galectin-3 / 糖鎖修飾 / 腫瘍微小環境 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
マントル細胞リンパ腫(mantle cell lymphoma: MCL)において、疾患形成に重要な役割を担う細胞受容体(BCR)シグナルの過剰活性化の分子学的機序の解明を目的とし、糖鎖結合性レクチンであるgalectin-9(Gal-9)に着目し、Gal-9制御失調によるBCRシグナル過剰活性化機構を解明することを目的とした研究を行った。
公開されているMCLの多数例の臨床検体のマイクロアレイデータより、Gal-9ならびにGal-9標的糖鎖修飾酵素の発現とBCRシグナル関連分子の発現に相関がみられることを明らかにした。
さらにMCL細胞株において、Gal-9過剰存在下では細胞増殖を著明に抑制されたが、その一因としてBCRシグナルが抑制されることを示した。Gal-9のBCRシグナル制御機構の詳細を明らかにするためGal-9と相互作用する分子の同定ならびに機能解析を目指し、CRISPR/Cas9ライブラリーを用いた網羅的スクリーニングを試みたが、細胞選択のためのFACSシステムの感度がgalectinの高い解離係数のためか良好な結果が得られず、実験系の確立がかなわなかった。そのため、既知のGal-9相互作用分子Xの機能解析を行う方針とした。細胞表面に局在する糖タンパク質である分子XはGal-9の存在によって細胞膜上の局在が変化しBCRシグナルを調整することが明らかにした。
また、Gal-9が腫瘍特異的機能制御異常を検証するにあたって、MCL細胞とストローマ細胞を共培養する系を用いて腫瘍微小環境のin vitro実験系を構築した。MCLは腫瘍微小環境におけるCXCR4-SDF1依存的にGal-9や、Gal-9認識糖鎖の修飾酵素の発現を制御しGal-9と標的分子のアフィニティを変化させ、BCRシグナル調節に関与することを明らかにした。
|
