2021 Fiscal Year Research-status Report
変異型CALR蛋白質の切断による骨髄増殖性腫瘍発症の抑止
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21K16250
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
木原 慶彦 順天堂大学, 医学部, 博士研究員 (70812999)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 骨髄増殖性腫瘍 / calreticulin / 分子シャペロン / thrombopoietin receptor |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨髄増殖性腫瘍(myeloproliferative neoplasms: MPN)は、骨髄中の造血幹細胞に体細胞変異が生じ、細胞が腫瘍化することにより発症する造血器腫瘍である。MPNの予後は概ね良好であるが、予後不良の骨髄線維症を発症する患者や急性白血病に転化する患者が存在する。しかし、これらの病型移行の予測は極めて困難である上に、MPNの根治は治療関連死のリスクのある造血幹細胞移植に限られる。さらに高齢で発症する疾患であることなどから、実際に移植適応となる症例はごく僅かである。このため、MPNの発症メカニズムの解明と、それを標的として根治を目指す治療法の開発が求められている。そこで研究代表者は、MPNに含まれる本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を引き起こすcalreticulin(CALR)変異遺伝子産物に生じる特異的切断の分子基盤とその制御機構を明らかにすることで、変異型CALR蛋白質を標的とする治療戦略の構築に必要な知見を得ることを目的として本研究を実施している。本年度は、変異型CALRを切断する酵素の手がかりを得るために、切断配列から予想される複数のプロテアーゼに対する阻害薬を用いて、切断の阻害を検討した。続いて、変異型CALRの切断に関与していると考えられるプロテアーゼの発現を、RNA干渉法を用いて抑制し、切断の阻害の検討に着手した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
阻害剤の検討により、変異型CALRの切断に関与していると考えられるプロテアーゼの目星がついたことから、研究は順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
RNA干渉報による、プロテアーゼの発現抑制により、変異型CALRの切断が実際に抑制されることを示す。さらに、同定したプロテアーゼを過剰発現することで、変異型CALRの切断が亢進することを示す。
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| Causes of Carryover |
当初予定していた、プロテアーゼの過剰発現を次年度に行うことにしたため、次年度使用額が発生した。
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[Presentation] Quantitative measurement of mutant calreticulin in specimens of myeloproliferative neoplasm patients2021
Author(s)
Satoko Ogata, Marito Araki, Yoshihiko Kihara, Maho Okuda, Soji Morishita, Misa Imai, Nami Masubuchi, Yousuke Mori, Yinjie Yang, Syunpei Yoshikawa, Tomonori Ochiai, Shuichi Shirane, Yoko Edahiro, Jun Ando, Norio Komatsu
Organizer
第83回日本血液学会学術集会
