2022 Fiscal Year Research-status Report
複製フォーク上での異性型ポリコム抑制性複合体1による造血前駆細胞の運命制御機構
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21K16257
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
高野 淳一朗 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 特別研究員 (00852162)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ポリコム抑制性複合体 / クロマチン複製 / DNA複製 / エピジェネティック継承 / 初期造血 / クロマチンリモデリング因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までにPCGF1-PRC1が、血球系前駆細胞の複製フォーク近傍に局在して作用している可能性を見出し、特にクロマチンリモデリング因子SWI/SNF複合体の接近を阻害することで、複製フォーク通過直後のクロマチン複製を最適化し、ミエロイド関連遺伝子の異常発現を抑制する事で、血球前駆細胞の多分化能を維持する可能性を見出していたが、今年度は、このSWI/SNF複合体との競合作用が複製期に特異的なものであり他のフェーズでは起こらないこと、複製期に異常接近するSWI/SNF複合体を薬剤を用いて阻害すると、PCGF1-PRC1欠損時の複製フォーク通過直後のクロマチン複製の異常ならびにミエロイドプログラムの異常発現が部分的に回復する事を示し、複製フォーク近傍でのPCGF1-PRC1の機能とその生物学的意義について、より直接的な証拠を得、国際学術誌に採択されるに至った(Takano J et al. Nature Communications. 2022)。
従来エピジェネティックな細胞運命制御を説明するにあたり、細胞分裂時のクロマチン継承の重要性が指摘されて来たが、その分子生物学的証拠は十分ではなかった。その背景で、DNA複製時のクロマチン継承が、実際に細胞運命を制御する事例を提示した事に今年度の成果の意義がある。そしてクロマチン継承制御において、PRC1によるクロマチンリモデリング因子の阻害作用が重要である事を示した。これまでに、転写抑制作用を持つポリコム抑制性複合体（PRC）とSWI/SNF複合体の発生における競合性が提唱されてきたが、哺乳類の生理学的環境下での競合作用の分子生物学的証拠はほとんど報告されていない。この競合作用が造血前駆細胞の複製フォーク近傍で起こることを新たに見出したことにも意義がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
論文が受理されたため
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでにPRC1のクロマチン継承における役割とその生物学的意義について提唱した。今後はこの機能をよりメカ二スティックに検証する事、特にPRC1がフォーク近傍でクロマチンリモデリング因子と競合するメカニズムを明らかにする事で、これまで未知であった複製フォーク近傍のPRC1がクロマチン継承の正確性を制御する因子の１つであるという、新規概念をより明確に確証していく。
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| Causes of Carryover |
新型コロナの影響で、多くの国際学会の開催が延期されていた事が主な原因で次年度には再開される、これらの学会やミーティング参加の費用に次年度使用させていただきます。また、同様に新型コロナの影響で次世代シーケンス解析の件数も減少していたが、次年度は滞っていたサンプルのシーケンスを再開するので、その費用に充てます。
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