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2022 Fiscal Year Research-status Report

肝臓GVHDにおける腸内細菌叢と肝臓免疫担当細胞とのクロストークの解明

Research Project

Project/Area Number 21K16259
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

荒 隆英  北海道大学, 大学病院, 助教 (50845302)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Keywords肝臓GVHD
Outline of Annual Research Achievements

前年度で用いた肝臓GVHDのマウスモデル(ドナーにB6マウス、レシピエントにBDF1マウスを用いたMHC半合致骨髄移植モデル)を用いて、肝臓GVHD発症時に浸潤する細胞群が及ぼす影響について検討した。
まず、肝臓に浸潤しているドナー細胞の炎症性サイトカイン産生を定量PCRを用いて評価したところ、腸管GVHDで上昇することが知られているインターフェロンγや腫瘍壊死因子αに加えて、肝臓ではトランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)が特異的に上昇していることが明らかになった。さらに免疫染色とフローサイトメトリー解析を用いて、TGFβ産生細胞が肝臓GVHD時に浸潤している炎症性マクロファージであることが明らかとなった。肝臓GVHDではこの炎症性マクロファージが産生するTGFβを介して、胆管上皮細胞が傷害されることで、肝臓が障害されてビリルビンや胆管障害マーカーであるマトリックスメタロプロテアーゼ7が上昇して、肝臓GVHDの病態が形成されることが示唆された。
腸管GVHDにおいては腸内細菌叢の乱れの存在が病態形成に重要な役割を果たしているが、腸管と肝臓は胆管/胆汁酸を介して双方向ネットワークを形成していることから、腸管GVHDにおける腸内細菌叢の乱れが肝臓GVHDの病態形成に何らかの影響を及ぼす可能性がある。そこで、両者の関係を明らかにすべく、まず通常は無菌状態にある肝臓でGVHD発症時に細菌浸潤が生じているかを免疫染色を用いて検討した。すると肝臓GVHDの病態形成期であるDay21-35にかけて、GVHD発症群ではGVHD非発症群に比して、有意に門脈域へ細菌浸潤が生じており、肝臓GVHD発症における腸内細菌叢の影響が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

肝臓GVHDにおける炎症性マクロファージの病的意義について明らかとなったが、現時点では炎症性マクロファージの肝臓への集積する原因については明らかとなっていない。また、肝臓GVHDでは本来無菌状態にある肝臓に細菌の浸潤(特に門脈域)が明らかとなったが、これが経胆道的なのか、経門脈的なのかは明らかになっていない。胆汁中の細菌量/細菌叢について検討したいと考えているが細菌量を測定しうるだけの十分な胆汁の採取方法が現時点では確立できておらず、まだ実施できていない。以上を踏まえて全体としてはやや遅れていると考える。

Strategy for Future Research Activity

肝臓への細菌浸潤については免疫染色の画像処理やPCRを用いた定量化を試みる。さらに十分なDNA量が確保できるのであれば、胆汁や腸管内容物と共に細菌叢の解析を行い両者の関連性を評価してGVHDにおける腸管と肝臓のクロストークがあるのかを評価する。

  • Research Products

    (3 results)

All 2022

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] GVHDの病態生理と新規治療薬2022

    • Author(s)
      荒 隆英、橋本 大吾
    • Journal Title

      臨床血液

      Volume: 63 Pages: 1261-1269

    • DOI

      10.11406/rinketsu.63.1261

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reactive granulopoiesis depends on T-cell production of IL-17A and neutropenia-associated alteration of gut microbiota2022

    • Author(s)
      Chen Xuanzhong、Hashimoto Daigo、Ebata Ko、Takahashi Shuichiro、Shimizu Yu、Shinozaki Ryuga、Hasegawa Yuta、Kikuchi Ryo、Senjo Hajime、Yoneda Kazuki、Zhang Zixuan、Harada Shinpei、Hayase Eiko、Ara Takahide、Ohigashi Hiroyuki、Iwakura Yoichiro、Nakamura Kiminori、Ayabe Tokiyoshi、Teshima Takanori
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 119 Pages: -

    • DOI

      10.1073/pnas.2211230119

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 肝臓GVHDは、TGFβを介してオルガノイド形成胆管上皮幹細胞を標的とする2022

    • Author(s)
      Yuta Hasegawa, Daigo Hashimoto, Ryo Kikuchi, Zixuan Zhang, Hajime Senjo, Tomoko Sekiguchi, Eiko Hayase, Takahiro Tateno, Emi Yokoyama, Shuichiro Takahashi, Xuanzhong Chen, Kazuki Yoneda, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Takanori Teshima
    • Organizer
      第84回 日本血液学会学術集会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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