2022 Fiscal Year Annual Research Report
患者由来iPS細胞を用いた自己免疫疾患の病態解明・創薬研究
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21K16300
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
夏本 文輝 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20837653)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 全身性エリテマトーデス / 患者由来iPS細胞 / eQTL解析 / IFN / TNF |
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| Outline of Annual Research Achievements |
SLEと健常者の全ゲノム解析により、SLEのGene X (ウイルスセンサーに関連)にrare variantsが有意に集積することを発見した。Gene X variantを有するSLE患者由来iPS細胞を樹状細胞に分化培養し、dsRNAで刺激すると、健常株に比較し、有意にIFN産生が亢進した。薬剤スクリーニングの系を構築するためにGene X wild type / variantsをレンチウイルスでヒト単球cell line (THP1) に強制発現し、dsRNAで刺激したところ、Gene X variantsにおいて有意にIFN産生が亢進した。in silico解析により、約10000万種類以上の既存の低分子化合物の中からGene Xを阻害しうるものを数十種類特定した。現在Gene X variants強制発現cell lineにおいて薬剤スクリーニングを行っている。有効な薬剤数種類を患者由来iPS細胞の系で効果を確かめる予定である。
rs7197475-TはSLEのrisk SNPとして報告されており、我々のeQTL解析により、単球でのGene Yの高発現がリスクであると判明した。Gene Yの機能としてdsDNA repairやNFkB活性化、apoptosisの抑制などが報告されている。我々はGene Yをレンチウイルスベクターで293TとTHP1に恒久的に強制発現させた。dsRNAやdsDNA刺激により、コントロールに比較しGene Y強制発現株において有意にⅠ型IFNやTNF-aの産生が亢進した。今後は刺激/未刺激サンプルのRNA-seqや薬剤スクリーニングを通してSLEの治療ターゲットを検索していく予定である。
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