2022 Fiscal Year Annual Research Report
治療戦略創出を目指したSARS-CoV-2経肺感染モデルマウスに関する基盤研究
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21K16333
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| Research Institution | National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition |
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Principal Investigator |
内海 大知 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 霊長類医科学研究センター, プロジェクト研究員 (70880871)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | SARS-CoV-2 / variant of concern / hACE2 Tg mouse |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最終年度では、下記項目について検討を行った。
1）SARS-CoV-2オリジンと変異株の病原性比較：hACE2 Tgマウスにオリジン、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、オミクロン株（BA1, BA2, BA5）を同じ感染力価で感染した。結果、オリジン＜アルファ<ベータ<ガンマ株の順に、体重減少と生存率低下が認められた。ヒトで強毒株であるデルタ株とBA5はオリジンと同等の病原性を示した。一方、BA1とBA2の病原性はオリジンよりも低下しており、一部マウスは感染14日目も生存していた。オリジン同様、各変異株もまた、感染初期に肺でウイルスNタンパクが検出され、経日的に脳で増加していた。さらに、Multiplexアッセイでオリジン、デルタ、BA1およびBA2の肺と脳におけるサイトカイン／ケモカインを測定した結果、TNFα、IL-6、IL-12p40、MCP-1、MIP-1β、CXCL10などの増加が認められた。特に、脳で顕著に増加していたことは、本モデルマウスが脳炎で死亡することを強調する結果となった。
2）抗ウイルス薬を用いた治療効果検討：医薬品候補品の評価系としての有用性を高めるため、レムデシビル（50 mg/kg/day, i.p.）、モルヌピラビル（500 mg/kg/day, p.o.）をオミクロン株感染12時間後から５日目まで、１日１回または２回投与した。結果、抗ウイルス薬の投与は体重減少と生存率低下を完全に抑制した。
3）医薬品候補品やバイオマーカーの探索評価：①オリジン、デルタおよびオミクロン株の感染後にVHH抗体を投与することでマウスの生存期間が延長する、②重症COVID-19患者で低下するd-アミノ酸は、本モデルマウスでも体重の減少に伴って低下することから、血中d-アミノ酸濃度は感染の重症度を反映するバイオマーカーとなりうる。これらを共同研究により見出した。
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