2023 Fiscal Year Annual Research Report
中枢を介した成長や老化、糖代謝制御の分子機構の解明
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21K16347
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
林 高則 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (50749257)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | インスリン受容体基質（Irs）1 / 成長障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに中枢におけるIrs1の役割を明らかにすべく、神経に選択性の高い発現を誘導するNestin遺伝子の制御下にCre蛋白を発現するNestin-Creマウス、及びSynapsinⅠのプロモーターからCre蛋白を発現するSynapsin-Creマウスを用いて2系統の脳特異的Irs1欠損マウス(NIrs1KOマウス、Syn-Irs1KOマウス)を作成し、その解析を進めてきた。その結果、いずれの脳特異的Irs1欠損マウスも視床下部におけるGHRHの発現が低下しており、その結果下垂体でのGH発現、肝臓でのIGF-1発現が低下し、成長障害を来していることが明らかとなった。さらにGHRHの免疫染色を行うと野生型マウスではIrs1の発現部位に一致して、視床下部正中隆起にGHRH陽性ニューロンが確認されたが、NIrs1KOマウスではGHRH陽性ニューロンが減少しており、Irs1がGHRHニューロンを制御していることが示唆されたため、GHRH産生視床下部神経細胞株を用いたin vitroの検討を行った。その結果、Irs1をノックダウンしたGHRH産生視床下部神経細胞株では細胞増殖については変化が認められなかった一方、IGF-1刺激によるAktのリン酸化が減弱しており、この時のIGF-1刺激による神経細胞の伸長が抑制されていた。以上の結果から中枢、特に視床下部GHRHニューロンにおいてIrs1が欠損するとIGF-1誘導性の神経突起の伸長が抑制され、その結果GHRHの発現量が低下し成長障害を来すと考えられた。さらに我々は、NIrs1KOマウスはインスリン感受性が亢進しており、耐糖能が良好であることを明らかとした。本マウスは骨格筋においてインスリン投与後のAktのリン酸化が亢進しており、インスリン感受性亢進のメカニズムとしては骨格筋におけるインスリン感受性の亢進が寄与していると考えられた。
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