2022 Fiscal Year Annual Research Report
摂食時間制限が糖脂質代謝を改善する分子メカニズムの解明
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21K16350
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
辻本 和峰 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (20801525)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | エネルギー代謝 / 時間栄養学 / エピジェネティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度の結果から、摂食時間制限によって誘導されたSIRT1がマウス褐色脂肪組織の脂肪蓄積抑制および白色脂肪細胞のベージュ化、マクロファージ浸潤や炎症性サイトカイン発現の減少に寄与している可能性が示唆された。また褐色脂肪組織において、時計遺伝子であるBmal1やClockの発現が、摂食時間制限によって上昇しSirt1KOによって減弱した。加えてSIRT1の基質であるNADの組織中濃度やNAD合成酵素であるNAMPTの発現量が摂食時間制限によって上昇し、SIRT1KOで減弱したことから、摂食時間制限によってNADのサルベージ経路が活性化し、Sirt1を介した時計遺伝子発現の振幅上昇が生じたと推測した。
この実験結果をふまえ、褐色脂肪組織に対象組織を絞り、その機能についてより詳細に解析を進めた。サーモグラフィを用いて褐色脂肪組織の温度の指標である肩甲骨間体表温を測定したところ、摂食時間制限によって温度上昇を認めたが、Sirt1KOで減弱する傾向が認められた。褐色脂肪組織由来の酸素消費量を測定することができるノルエピネフリン投与実験においても、摂食時間制限によって最大酸素消費量上昇を認めたが、Sirt1KOで減弱する傾向が認められた。さらに組織学的検討では、褐色脂肪組織内のUCP1陽性細胞数が摂食時間制限によって増加し、Sirt1KOによって減弱した。続いて遺伝子発現の網羅的解析(RNA-seq)により、摂食時間制限で発現上昇しSirt1KOにより発現低下する遺伝子群を探索したところ、新規脂肪酸合成および脂肪酸β酸化、熱産生、ミトコンドリア機能に関連する遺伝子群が抽出された。以上から褐色脂肪組織におけるSIRT1は、摂食時間制限下での時計遺伝子発現の振幅上昇を誘導し、それが脂肪酸代謝のターンオーバーひいては熱産生、ミトコンドリア機能の亢進に寄与している可能性が示唆された。
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