2021 Fiscal Year Research-status Report
免疫チェックポイント阻害薬による下垂体障害のバイオマーカーの同定
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21K16352
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
小林 朋子 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (50876977)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 下垂体 / irAE / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対する免疫力を高めることで抗がん作用を発揮する新しい薬で近年使用が拡大していますが、一方で薬剤による免疫反応の活性化が自己の臓器で発生することで生じる副作用(irAE)が問題となっています。このうち下垂体の副作用（下垂体機能低下症）は重篤で死亡例も報告されています。我々は先行研究において、下垂体副作用はACTH単独欠損症（IAD）と下垂体炎の二つの臨床的特徴を呈することを報告しました。さらに、免疫チェックポイント阻害薬による下垂体副作用の発生を予測する指標を明らかにするため、名古屋大学医学部附属病院で2015年11月以降に免疫チェックポイント阻害薬を使用した患者のうち、下垂体副作用を発症した22例と発症しなかった40例を対象として、抗下垂体抗体とHLAを解析したところ、治療前の抗下垂体抗体保有率はIADで有意に高い（64.7%）こと、下垂体炎では治療前の抗下垂体抗体は陰性で、薬剤投与後に陽転化する（80.0%）ことが明らかとなりました。また、HLA解析の結果、IADではHLA-Cw12、-DR15、-DQ7、-DPw9が、下垂体炎ではHLA-Cw12、-DR15が発症しなかった症例に比して高頻度で認められました。この結果から、抗下垂体抗体及びHLAは、下垂体副作用の高リスク者を判別する指標となる可能性が示唆されました。本研究成果は、英国BMJより発行されている科学誌『Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021』に掲載されました。引き続き症例を集積し、下垂体障害発症者の長期的な障害ホルモンの経過と抗下垂体抗体やその標的細胞との関連を解析しています。また、複数の内分泌irAEを発症した症例において特異的なHLAが認められるか解析を継続しています。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
治療前の抗下垂体抗体保有率はIADで有意に高い（64.7%）こと、下垂体炎では治療前の抗下垂体抗体は陰性で、薬剤投与後に陽転化する（80.0%）ことを報告した。また、HLA解析の結果、IADではHLA-Cw12、-DR15、-DQ7、-DPw9が、下垂体炎ではHLA-Cw12、-DR15が発症しなかった症例に比して高頻度で認められたことを報告した。2022年4月1日時点で免疫チェックポイント阻害薬投与症例は927例まで増えており、2021年度の1年間では新規に免疫チェックポイント阻害薬による下垂体障害が13例で認められており症例集積は順調である。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き新規発症例を蓄積し抗下垂体抗体、HLAを解析する。下垂体障害発症者の長期的な障害ホルモンの経過と抗下垂体抗体やその標的細胞との関連を解析する。また生存バイアスを除外するためランドマーク解析などを予定している。下垂体障害以外の内分泌irAEについても全例前向きに評価しており、複数の内分泌irAEを有する症例の特徴を解析する。
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[Journal Article] Increased Risk of Thyroid Dysfunction by PD-1 and CTLA-4 Blockade in Patients Without Thyroid Autoantibodies at Baseline2021
Author(s)
Shintaro Iwama, Tomoko Kobayashi, Yoshinori Yasuda, Takayuki Okuji, Masahiko Ando, Tetsunari Hase, Kenji Yokota, Atsushi Ogura, Momokazu Gotoh, Naozumi Hashimoto, Ryuta Saito, Hitoshi Kiyoi, Hiroaki Kajiyama, Yuichi Ando, Hideharu Hibi, Michihiko Sone, Masashi Akiyama, Yasuhiro Kodera, Hiroshi Arima et al.
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Journal Title
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Volume: 107
Pages: e1620～e1630
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CD4+ T cells are essential for the development of destructive thyroiditis induced by anti?PD-1 antibody in thyroglobulin-immunized mice2021
Author(s)
Yoshinori Yasuda, Shintaro Iwama, Daisuke Sugiyama, Takayuki Okuji, Tomoko Kobayashi, Masaaki Ito, Norio Okada, Atsushi Enomoto, Sachiko Ito, Yue Yan, Yoshihiro Ito, Hiroshi Takagi, Daisuke Hagiwara, Motomitsu Goto, Hidetaka Suga, Ryoichi Banno, Masahide Takahashi, Hiroyoshi Nishikawa, Hiroshi Arima et al.
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Journal Title
Science Translational Medicine
Volume: 13
Pages: eabb7495
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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