妊娠時高中性脂肪血症のマウスモデル確立とin vivo分子機構解明

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K16364
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 田中 督記 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (80876186)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 高中性脂肪血症 / 妊娠合併症 / apoA-V / 治療法開発 / 動物モデル

Outline of Annual Research Achievements

野生型およびapoA-V欠損マウス、apoA-V;SREBP-1c両欠損マウスを用いて妊娠中の脂質代謝変化を解析した。野生型マウスでは妊娠末期において中性脂肪（TG）上昇がみられ、出産とともにTGの上昇は解消された。apoA-V欠損マウスではこのTG上昇が著しくヒトにおける妊娠時重度高TG血症を再現していると考えられた。
apoA-V;SREBP-1c両欠損マウスでは妊娠末期のTG上昇が軽減されていた。HPLCによるリポ蛋白動態解析では妊娠末期のTG上昇は大型のリポ蛋白(CM～大型VLDL)の上昇に由来していることがわかった。
妊娠末期マウスの肝臓・脂肪のmRNA発現解析を行った。TG推移を説明しうる因子として肝臓・褐色脂肪組織においていくつかの遺伝子が候補にあがった。
apoA-V欠損マウスの妊娠末期の脂質変化メカニズムを解析するためにヘパリン投与、無脂肪食投与を行った。ヘパリン投与により肝性リパーゼ・リポ蛋白リパーゼはそれぞれ上昇をしたが妊娠・非妊娠における差は明らかではなかった。無脂肪食投与試験では妊娠末期のTG上昇は部分的に改善したが、非妊娠マウスに比べるとTGは高値であった。
以上よりapoA-V欠損マウスはヒト妊娠時高TG血症モデルマウスとして有用であり、そのTG上昇メカニズムとしてはリポ蛋白リパーゼによる中性脂肪分解よりはCM・VLDLの分泌に由来すること、特にVLDLに関してはSREBP-1c-大型VLDL経路が関与している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

妊娠不成立が多く、追試に想定よりも時間が必要であった。

Strategy for Future Research Activity

妊娠不成立が想定よりも多く、検体数が予定よりも少なくなっていることから昨年度研究実績に追試を行った。追試検体の解析により得られた候補遺伝子のin vivo機能解析により、各候補標的遺伝子の治療標的可能性を明らかにする。
並行して、妊娠時HTGにおけるlipolysis、CMの寄与を検討する。
また、治療法の探索として多価不総和脂肪酸・ナイアシンによる妊娠時高TG血症のレスキュー実験を行う。有効であった場合には、これらの薬剤の効果を、apoA-V欠損マウス、apoA-V;SREBP-1c両欠損マウスなどで比較することにより、これらの薬剤の作用機序をin vivoで解明する。