2021 Fiscal Year Research-status Report
代謝特性の異なる遅筋と速筋に着目した糖尿病における骨格筋障害の発症機構の解明
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21K16371
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
横溝 久 九州大学, 大学病院, 助教 (60866747)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 骨格筋障害 / 骨格筋代謝 / SGLT2阻害薬 / 遅筋 / 速筋 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者らは非糖尿病マウスを用いて、代謝変化作用を有するSGLT2阻害薬Canagliflozin（CANA）が骨格筋に与える影響を検討した。CANA投与群とVehicle群に分け、全身の代謝変化、遅筋・速筋の質的量的変化、遺伝子発現や代謝産物に与える影響を検討した結果、CANA投与により摂餌量増加を伴って速筋機能が亢進する一方で、遅筋機能は変化しなかった。しかしながら、摂餌量増加がCANA投与群の骨格筋の代謝表現型に影響する可能性があるため、Vehicle群とペアフィード（PF）してCANAを投与すると、速筋優位の機能低下・重量減少を認めた。さらに興味深いことに骨格筋代謝に着目した骨格筋メタボローム解析により遅筋と速筋に対するSGLT2阻害薬の作用が大きく異なることを見出した。解糖系代謝によるエネルギー産生を主とする速筋はCANAによる尿糖排泄の影響を受けやすいことが考えられ、PF下CANA投与で速筋機能が低下した機序として解糖系fluxの低下とATP産生減少の関与が示唆された。速筋重量が減少した機序としてリン酸化AMPKの増加とリン酸化mTORの低下が関与していることが示唆された。遅筋では自由摂餌下・PF下ともにCANA投与で遅筋重量および機能は維持され、脂肪酸やアミノ酸利用を介した機能および量の維持が示唆された。このようにSGLT2阻害薬が遅筋と速筋に対して質的量的に異なる影響を与えることを見出した本研究について日本糖尿病学会、日本肥満学会において学会発表を行い、最終的にCorresponding authorとして原著論文を報告した（Otsuka H., Yokomizo H., et al. Biochemical Journal, 2022）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
抗糖尿病薬であるSGLT2阻害薬は腎における糖の再吸収を減少させて尿糖排泄を通して異化反応を誘発するため、サルコペニア合併リスクが高い糖尿病患者の骨格筋萎縮を助長する懸念がある。さらに大規模臨床試験によりSGLT2阻害薬は非糖尿病患者の慢性心不全や慢性腎臓病の治療薬として使用されており、SGLT2阻害薬が糖代謝障害と独立して骨格筋に与える影響について検討することが重要と考えられる。Biochemical Journal誌に掲載された本論文は、非糖尿病におけるSGLT2阻害薬の骨格筋への質的量的影響に関する研究であり、特に遅筋と速筋という代謝特性の異なる骨格筋それぞれについて詳細に検討した点で新規性がある。また、SGLT2阻害薬使用時に遅筋と速筋に分けて骨格筋代謝に関するメタボローム解析を行った報告は初めてである。今後の臨床において糖尿病患者だけでなく非糖尿病患者にSGLT2阻害薬を使用する際に遅筋と速筋に分けて骨格筋代謝へ及ぼす影響を十分に考慮する重要性を示した本研究の意義は大きいと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は肥満糖尿病モデルマウスへSGLT2阻害薬を投与し、遅筋、速筋における質的量的な変化を生理学的、分子生物学的に評価する。これまで糖尿病は骨格筋の量と機能が低下するサルコペニアを進行させる危険因子であることは知られているが、遅筋と速筋に分けて評価した報告は少ない。具体的な実験計画として、肥満糖尿病db/dbマウスを用いて、糖尿病における骨格筋重量、機能の変化を遅筋、速筋に分けて検討する。次にdb/dbマウスに対するCANA投与での骨格筋重量、機能の変化を遅筋、速筋に分けて検討する。以上の知見を合わせることで糖尿病という病態モデルにおけるSGLT2阻害薬の骨格筋作用と臨床的意義について検討する。
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| Causes of Carryover |
非糖尿病マウスを用いた実験において一部の助成金が余ったため当該助成金として次年度に請求する。次年度使用額と合わせて糖尿病モデル動物を用いた詳細な実験検討を行う。
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[Journal Article] Differential effect of canagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, on slow and fast skeletal muscles from nondiabetic mice2022
Author(s)
Hiroko Otsuka, Hisashi Yokomizo*, Shintaro Nakamura, Yoshihiro Izumi, Masatomo Takahashi, Sachiko Obara, Motonao Nakao, Yosuke Ikeda, Naoichi Sato, Ryuichi Sakamoto, Yasutaka Miyachi, Takashi Miyazawa, Takeshi Bamba, and Yoshihiro Ogawa
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Journal Title
Biochem Journal
Volume: 479(3)
Pages: 425-444
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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