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2021 Fiscal Year Research-status Report

細胞極性シグナルの破綻に伴うYAP/TAZ経路の活性化を介した膵癌進展機構の解明

Research Project

Project/Area Number 21K16421
Research InstitutionTottori University

Principal Investigator

花木 武彦  鳥取大学, 医学部附属病院, 助教 (30788592)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2023-03-31
Keywords膵癌 / 高血糖 / 糖尿病 / YAP / TAZ / 上皮間葉転換 / aPKC
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、「高血糖環境下で起こるaPKCの活性化は、細胞間接着構造の消失を誘導し癌遺伝子YAP/TAZ の活性化を介して膵癌細胞の進展を促進する」かを明らかとすることである。
糖尿病は、膵癌のみならず各種癌腫の危険因子であることが知られているが、糖尿病、つまり高血糖状態の持続が癌の発生や進展に対してどのように作用するかは不明な点も多い。加えて癌遺伝子YAPは、高グルコース処理した肝癌細胞において糖鎖修飾依存的に活性化され癌細胞の増殖と腫瘍形成能を促進する事が報告されているが、膵癌で同様にYAP/TAZの活性制御経路の活性化が存在するかは不明であった。
本研究に先立ち、申請者は膵癌細胞において高グルコース刺激が、上皮間葉転換(EMT)の誘導因子であるSnailの発現上昇とaPKCの活性化、これらに伴う細胞浸潤能亢進に働くことを確認しているが、令和3年度は本研究課題を用いて、膵癌細胞株における高グルコース刺激により、本研究の主題であるYAPの活性型である脱リン酸化YAPが膵癌細胞内で増えることと、YAPの核内移行が促進されることがわかり、YAP/TAZシグナル経路の活性化が生じていることが確認できた。
令和4年度は、以上の結果を踏まえ、高グルコース刺激下にaPKCを抑制することで、前述の変化が抑えられるかについて確認を行うと同時に、ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルマウスに対して膵癌細胞移植実験を行い、in vivoでも同様の変化が確認できるかについて評価を行う予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和3年度の研究進捗により確認できたことを以下に示す。
①高グルコース刺激により、膵癌細胞株において細胞増殖、遊走能が亢進した。
高グルコース刺激によりPanc-1、Mia-PaCaにおいて濃度依存的な細胞増殖の亢進が確認でき、Wound healing assayにより、膵癌細胞の遊走能が有意に亢進することが確認できた。
②高グルコース刺激により、上記膵癌細胞株Mia-PaCaにおいてaPKCのリン酸化が促進され、YAP/TAZの発現亢進と、YAPの核内移行が促進された。
以上の結果から、高グルコース刺激に伴う、膵癌細胞株の極性変化・増殖・遊走能の評価は予定通り確認することができた。その中で、膵癌細胞株におけるaPKCの活性化、YAPの核内移行が惹起されたことから、高グスコース刺激とYAP/TAZ経路の活性化の関係を明らかにすることができた。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度は、過年度で行った細胞実験を、他の膵癌細胞株で継続すると同時に、ストレプトゾトシン誘発性糖尿病モデルマウスを用いて、膵癌細胞株移植実験を行い、腫瘍形成、浸潤・転移能を検討する。in vivoで得られたサンプルについても、リン酸化あるいは野生型YAPの発現、核内移行状況、EMTマーカーの発現変化を、WB・免疫組織学的手法で検討する。また、aPKC発現抑制しその効果をin vivoでも検討する。
また、膵癌患者の腫瘍と病理標本を使い免疫組織化学にて病変(中心部や辺縁部)におけるaPKC活性変化を抗リン酸化抗体にて確認し予後・再発との関係を、100例以上の臨床検体を用いて検討する予定である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2022 2021

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] The Significance of Surgical Intervention for Metasynchronous Liver Metastasis in Gastric Cancer: A Single-centre Analysis2022

    • Author(s)
      Takehiko Hanaki, Teppei Sunaguchi, Keisuke Goto, Masaki Morimoto, Yuki Murakami, Yuji Shishido, Kozo Miyatani, Kyoichi Kihara, Tomoyuki Matsunaga, Manabu Yamamoto, Naruo Tokuyasu, Teruhisa Sakamoto, Toshimichi Hasegawa, Yoshiyuki Fujiwara
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 42(4) Pages: 2177-2184

    • DOI

      10.21873/anticanres.15700

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Laparoscopic cholecystectomy after percutaneous transhepatic gallbladder drainage for acute cholecystitis in a patient with a left ventricle assist device: a case report and brief review of the literature (with video)2022

    • Author(s)
      Hanaki Takehiko、Sunaguchi Teppei、Goto Keisuke、Morimoto Masaki、Murakami Yuki、Tokuyasu Naruo、Takano Shuichi、Sakamoto Teruhisa、Hasegawa Toshimichi、Fujiwara Yoshiyuki
    • Journal Title

      Clinical Case Report

      Volume: in press Pages: -

    • DOI

      10.1002/ccr3.5800

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Human chromosome 3p21.3 carries TERT transcriptional regulators in pancreatic cancer2021

    • Author(s)
      Takuki Yagyu, Takahito Ohira, Ryutaro Shimizu, Masaki Morimoto, Yuki Murakami, Takehiko Hanaki, Kyoichi Kihara, Tomoyuki Matsunaga, Manabu Yamamoto, Naruo Tokuyasu, Teruhisa Sakamoto, Yoshiyuki Fujiwara, Hiroyuki Kugoh
    • Journal Title

      Scientific Report

      Volume: 11(1) Pages: 15355

    • DOI

      10.1038/s41598-021-94711-6.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cytoplasmic-only Expression of Maspin Predicts Unfavorable Prognosis in Patients With Pancreatic Ductal Adenocarcinoma2021

    • Author(s)
      EI Uchinaka, Tomohiko Sakabe, Takehiko Hanaki, Naruo Tokuyasu, Teruhisa Sakamoto, Soichiro Honjo, Yoshiyuki Fujiwara, Yoshihisa Umekita
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 41(5) Pages: 2543-2552

    • DOI

      10.21873/anticanres.15032.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Successful Interventional Radiology for Acute Median Arcuate Ligament Syndrome After Pancreaticoduodenectomy2021

    • Author(s)
      Takehiko Hanaki, Teruhisa Sakamoto, Shinsaku Yata, Yuki Murakami, Yoshiyuki Fujiwara
    • Journal Title

      Cureus

      Volume: 13(2) Pages: e13540

    • DOI

      10.7759/cureus.13540.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 肝膿瘍を随伴し術前診断が困難であった胆管周囲嚢胞を伴った混合型肝癌の1例2021

    • Author(s)
      花木 武彦, 本城 総一郎, 砂口 天兵, 後藤 圭佑, 森本 昌樹, 村上 裕樹, 徳安 成郎, 坂本 照尚, 長谷川 利路, 藤原 義之
    • Organizer
      第57回 日本胆道学会学術集会
  • [Presentation] ICG全身投与後の近赤外線観察による肝切除後胆汁漏出検出能の検討2021

    • Author(s)
      花木武彦,砂口天兵,後藤圭佑,森本昌樹,村上裕樹,徳安成郎,高野周一,坂本照尚,長谷川利路,藤原義之
    • Organizer
      第122回 日本外科学会定期学術集会
  • [Presentation] Successful interventional radiology for acute median arcuate ligament syndrome after pancreaticoduodenectomy2021

    • Author(s)
      Takehiko Hanaki, Teruhisa Sakamoto, Keisuke Goto, Yuki Murakami, Naruo Tokuyasu, Soichiro Honjo, Yoshiyuki Fujiwara
    • Organizer
      第33回 日本肝胆膵外科学会学術集会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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