Molecular mechanism of activation of myofibroblasts and cancer associated fibroblasts in fibrotic liver

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K16444
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 西尾 太宏 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (20899215)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 肝細胞癌 / 癌関連線維芽細胞 / 癌微小環境 / 筋線維芽細胞

Outline of Annual Research Achievements

本研究は，肝線維化・肝癌の動物実験モデルとヒト肝癌手術検体を使用して，single-cell RNAシーケンスおよび空間トランスクリプトーム(Visium)解析によって肝癌微小環境における癌関連線維芽細胞(CAF)の機能に着目し，肝線維化の進展から肝発癌増殖の過程でmyofibroblast/CAFの活性化に寄与する遺伝子発現マーカーの探索を目標としている．
①肝線維化・肝癌の動物実験モデルの検証：I型コラーゲン発現をGFPで標識するCol-GFPレポーターマウスに対して，diethylnitrosamine (DEN)で肝癌を誘発し，さらに四塩化炭素(CCl4)またはNASH(コリン欠乏高脂肪食)による肝障害と肝線維化を誘導した．このモデルにおいて背景肝の線維化とmyofibroblastの増殖とともに，腫瘍内にも線維沈着とCol-GFP陽性でαSMAを発現するCAFの浸潤を確認し，動物実験モデルを確立した．このマウス肝臓の組織切片を作成してVisium解析を行った．腫瘍が不均一な細胞集団で構築されており，CCl4とNASHの異なる肝障害の成因によって，肝癌の遺伝子発現に特徴的な差異があることを確認した．
②ヒト肝癌検体を用いたVisium解析：ヒトの肝細胞癌に対する切除標本の組織切片を用いて，肝癌微小環境における癌細胞とCAFの遺伝子発現プロファイルをVisiumを用いて解析を行った．腫瘍細胞は主にGPC3を発現するクラスターとして局在が示され、miignant hepatocyteとして特徴的な遺伝子発現を有する4つのクラスターに分類された．また腫瘍内のCAFや免疫細胞を含む間葉系細胞を5つのクラスターに分類した．CAFは背景肝のmyofibroblastから連続性をもって分化増殖し，CXCL13等を介して腫瘍免疫応答の調整と免疫回避に関連している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] High expression of autotaxin is associated with poor recurrence‐free survival in cholangiocarcinoma (2024)
  • Author(s): Li Xuefeng、Koyama Yukinori、Taura Kojiro、Nishio Takahiro、Yoh Tomoaki、Nishino Hiroto、Uemoto Yusuke、Kimura Yusuke、Nakamura Daichi、Nam Nguyen Hai、Sato Motohiko、Seo Satoru、Iwaisako Keiko、Hatano Etsuro
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/hepr.14031
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Current status of preoperative risk assessment for posthepatectomy liver failure in patients with hepatocellular carcinoma (2023)
  • Author(s): Nishio Takahiro、Taura Kojiro、Koyama Yukinori、Ishii Takamichi、Hatano Etsuro
  • Journal Title: Annals of Gastroenterological Surgery Volume: 7 Pages: 871～886
  • DOI: 10.1002/ags3.12692
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Current status of liver transplantation for <scp>non‐B non‐C</scp> liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (2023)
  • Author(s): Nishio Takahiro、Ito Takashi、Hata Koichiro、Taura Kojiro、Hatano Etsuro
  • Journal Title: Annals of Gastroenterological Surgery Volume: 7 Pages: 42～52
  • DOI: 10.1002/ags3.12612
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ferroptosis-related gene glutathione peroxidase 4 promotes reprogramming of glucose metabolism via Akt?mTOR axis in intrahepatic cholangiocarcinoma (2023)
  • Author(s): Hori Yutaro、Yoh Tomoaki、Nishino Hiroto、Okura Keisuke、Kurimoto Makoto、Takamatsu Yuichi、Satoh Motohiko、Nishio Takahiro、Koyama Yukinori、Ishii Takamichi、Iwaisako Keiko、Seo Satoru、Hatano Etsuro
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 45 Pages: 119～130
  • DOI: 10.1093/carcin/bgad094
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of liver volumetric regeneration on survival outcomes in patients with hepatocellular carcinoma after major hepatectomy (2023)
  • Author(s): Nam Nguyen Hai、Yoh Tomoaki、Hori Yutaro、Morino Koshiro、Nishino Hiroto、Nishio Takahiro、Koyama Yukinori、Ogiso Satoshi、Nagai Kazuyuki、Fukumitsu Ken、Uchida Yoichiro、Ito Takashi、Ishii Takamichi、Seo Satoru、Hata Koichiro、Taura Kojiro、Hatano Etsuro
  • Journal Title: Langenbeck's Archives of Surgery Volume: 408 Pages: -
  • DOI: 10.1007/s00423-023-02908-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nonsuperiority of technetium-99m-galactosyl human serum albumin scintigraphy over conventional volumetry for assessing the future liver remnant in patients undergoing hepatectomy after portal vein embolization (2023)
  • Author(s): Yao Siyuan、Taura Kojiro、Yoh Tomoaki、Nishio Takahiro、Koyama Yukinori、Ogiso Satoshi、Okamoto Tatsuya、Fukumitsu Ken、Ishii Takamichi、Seo Satoru、Hata Koichiro、Masui Toshihiko、Shimizu Hironori、Ishimori Takayoshi、Hatano Etsuro
  • Journal Title: Surgery Volume: 173 Pages: 435～441
  • DOI: 10.1016/j.surg.2022.10.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 肝細胞癌の外科治療後再発に対するLenvatinibおよびAtezolizumab + Bevacizumabによる薬物療法の治療成績. (2023)
  • Author(s): 西尾 太宏, 小山 幸法, 小木曾 聡, 楊 知明, 福光 剣, 石井 隆道, 恵荘 裕嗣, 高井 淳, 高橋 健, 瀬尾 智, 田浦 康二朗, 妹尾 浩, 波多野 悦朗
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 86(3) Pages: 430-432
• [Journal Article] 全身病としての脂肪性肝疾患 IV. 治療 3. 肝移植後の長期予後 (2023)
  • Author(s): 西尾 太宏, 伊藤 孝司, 奥村 晋也, 政野裕紀, 影山詔一, 小木曾聡, 穴澤貴行, 内田洋一朗, 石井隆道, 波多野 悦朗
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 87(6) Pages: 729-736
• [Presentation] Impact of MASLD on patients with hepatocellular carcinoma undergoing liver resection (2024)
  • Author(s): Takahiro Nishio, Tomoaki Yoh, Hiroto Nishino, Yukinori Koyama, Satoshi Ogiso, Takayuki Anazawa, Kazuyuki Nagai, Yoichiro Uchida, Takashi Ito, Takamichi Ishii, Etsuro Hatano
  • Organizer: APASL 2024
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Therapeutic Strategy for Advanced Hepatocellular Carcinoma with Combination of Systemic Therapy and Surgical Resection (2023)
  • Author(s): Takahiro Nishio, Takamichi Ishii, Tomoaki Yoh, Hiroto Nishino, Yukinori Koyoma, Satoshi Ogiso, Yoichiro Uchida, Haruhiko Takeda, Atsushi Takai, Hiroshi Seno, Etsuro Hatano
  • Organizer: APASL oncology 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝細胞癌に対する肝切除症例におけるMAFLDの影響 (2023)
  • Author(s): 西尾 太宏，楊 知明，西野 裕人，小山 幸法，小木曾 聡，穴澤 貴之，長井 和之，内田 洋一朗，伊藤 孝司，石井 隆道，秦 浩一郎，波多野悦朗
  • Organizer: JDDW 2023
• [Presentation] NASH肝硬変に対する肝移植の治療成績と周術期管理の課題 (2023)
  • Author(s): 西尾 太宏 伊藤 孝司 白井 久也 奥村 晋也 政野 裕紀 影山 詔一 小木曾 聡 穴澤 貴行 長井 和之 内田 洋一朗 石井 隆道 波多野 悦朗
  • Organizer: 第59回日本移植学会総会
• [Presentation] 代謝関連脂肪性肝疾患に伴う肝細胞癌に対する外科治療 (2023)
  • Author(s): 西尾 太宏, 楊 知明, 西野 裕人, 白井 久也, 奥村 晋也, 政野 裕紀, 影山 詔一, 小山 幸法, 小木曾 聡, 内田 洋一朗, 伊藤 孝司, 石井 隆道, 秦 浩一郎, 波多野 悦朗
  • Organizer: 第59回日本肝癌研究会
• [Presentation] 切除不能肝細胞癌に対する薬物療法によるconversion surgeryを目指した治療戦略 (2023)
  • Author(s): 西尾 太宏, 楊 知明, 西野 裕人, 小山 幸法, 小木曾 聡, 竹田 治彦, 恵荘 裕嗣, 高井 淳, 内田 洋一朗, 伊藤 孝司, 石井 隆道, 秦 浩一郎, 妹尾 浩, 波多野 悦朗
  • Organizer: 第59回日本肝癌研究会
• [Presentation] 肝胆膵外科高難度手術修練における3次元画像解析とデジタル描画ツールによるOff the Job Training (2023)
  • Author(s): 西尾太宏， 小山幸法， 小木曾聡， 奥村晋也， 影山詔一， 楊知明， 政野裕紀， 長井和之， 石井隆道，波多野悦朗
  • Organizer: 第78回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] アルコール性肝硬変に対する肝移植における移植後再飲酒の課題 (2023)
  • Author(s): 西尾 太宏，伊藤 孝司，白井 久也，楊 知明，奥村 晋也，政野 裕紀，影山 詔一，小木曾 聡，穴澤 貴行，長井 和之，内田 洋一朗，石井 隆道，秦 浩一郎，波多野 悦朗
  • Organizer: 第41回日本肝移植学会学術集会
• [Presentation] Role of systemic therapy in multidisciplinary treatment aimed at conversion surgery for unresectable hepatocellular carcinoma (2023)
  • Author(s): Takahiro NISHIO, Tomoaki YOH, Hiroto NISHINO, Yukinori KOYAMA, Satoshi OGISO, Takayuki ANAZAWA, Kazuyuki NAGAI, Ken FUKUMITSU, Yoichiro UCHIDA, Takashi ITO, Takamichi ISHI, Koichiro HATA, Satoru SEO, Etsuro HATANO
  • Organizer: 第35回肝胆膵外科学会総会
• [Presentation] 肝細胞癌の集学的治療におけるAtezolizumab + Bevacizumab療法と外科治療のconversion/combination/sequential治療戦略 (2023)
  • Author(s): 西尾 太宏 楊 知明 西野 裕人 小山 幸法 小木曾 聡 竹田 治彦 恵荘 裕嗣 高井 淳 内田 洋一朗 石井 隆道 妹尾 浩 波多野 悦朗
  • Organizer: 第28回日本肝がん分子標的治療研究会
• [Presentation] MAFLD関連肝癌に対する肝切除の現状と課題 (2023)
  • Author(s): 西尾 太宏，楊 知明，奥村 晋也，小木曾 聡，穴澤 貴之，福光 剣，伊藤 孝司，秦 浩一郎， 波多野悦朗
  • Organizer: 第109回日本消化器病学会総会