Clarification of the mechanism of the tumor microenvironment related to treatment resistance to pancreatic cancer

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K16458
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 行田 悠 順天堂大学, 医学部, 助教 (90838236)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 膵癌 / CAFs / 治療抵抗性

Outline of Annual Research Achievements

膵癌は、抗癌治療中に高頻度に治療抵抗性を示す予後不良な癌である。この治療抵抗性に関して、癌間質に多く存在する癌線維芽細胞(Carcinoma-associated fibroblasts : CAFs)の関与が示唆されているが、その分子機構については不明な点が多い。そこで本研究は、抗癌 治療後に外科的に切除された臨床検体から膵癌細胞とCAFsを抽出し、これらの共培養系や共移植patient-derived tumor xenograft (PDX)モデルを使して、CAFsがどのように膵癌の治療抵抗性の獲得に寄与しているか、分子レベルで解明する。CAFsと膵癌細胞の相互作用を媒介する遺伝子やシグナルを同定し、膵癌の抵抗性におけるCAFsの役割を明らかにする。そして治療効果予測に有用なバイオマーカーの同定や新規個別化治療法開発に役立てることを目的としている。
申請者らは術前化学療法後に手術により摘出された残存膵癌より線維芽細胞の樹立を試みた。現在まで２４例中１５例において、癌部よりCＡＦs、コントロー ルとして非癌部より対照線維芽細胞の樹立に成功した。上皮細胞、間葉系細胞や血球系細胞に特異的な抗体を使用した免疫組織染色を施行し純度の高い線維芽細胞が樹立されていることが確認された。また、RNA-sequencingにより非癌部由来の対照線維芽細胞と比較して、CAFsにおいて有意に発現が亢進している遺伝子が多数同定された。これらの遺伝子が治療前よりCAFsで高発現していたのかあるいは術前化学療法によりCAFsで誘導されたのかは不明である。今後は、CAFsが抗癌剤抵抗性に寄与しているか否か、同定された遺伝子の治療抵抗性への関与を明らかにする予定である。現在まで細胞基質に関する分子の関与がわかりつつある。