脊椎関節炎モデルマウスを用いた体軸性関節炎および脊椎強直の病態解明と新規治療開発

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K16674
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 泉山 拓也 東北大学, 大学病院, 助教 (00844276)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 脊椎関節炎 / JAK阻害剤 / Baricitinib / SKGマウス

Outline of Annual Research Achievements

脊椎関節炎は体軸性関節炎と末梢関節炎をきたし、脊椎強直や破壊性末梢関節炎によりADLを著しく障害する進行性疾患である。関節破壊と脊椎強直を防ぐために早期からの治療介入が望まれるが、一方で疾患の成因や発症のメカニズムは未解明な部分が多い。SKG/jcl（SKG）マウスはβ-1,3-glucan（Curdlan）を腹腔内に投与することにより脊椎関節炎と類似の病変を発現するモデルマウスとされる。このマウスに対する薬剤治療により脊椎強直を抑制し得た報告はこれまでにない。またJanus kinase (JAK) 阻害剤の脊椎関節炎の強直性病変、骨化病変抑制に対する効果は未だ不明である。8週齢、10週齢時にSKGマウスに対して関節炎、脊椎炎を誘発させ、治療群に対して11週齢からJAK阻害剤（Baricitinib）をジメチルスルホキシド( DMSO )に溶解して腹腔内投与( 週3回投与、60mg/kg/週 )することで、24週まで投与を行い検討した。末梢関節炎スコアでは12週齢から有意な差が生じ、20週齢まで持続したが21週齢以降は治療群での関節炎が進行して有意差が消失した。組織学的に24週齢での仙腸関節および椎体炎について検討を行ったが、いずれも有意差は認められなかった。JAK阻害剤は半減期が短いことから、Baricitinibの血中濃度が下がり自己抗体が生じ、二次無効を来している可能性と、そもそも治療域に達していない可能性を考えた。投与量を増やすことを検討したが、Baricitinibの溶解量に限度があり、投与量を増やすとDMSOの量が増えマウスに健康被害が生じたため、Baricitinibを内服に切り替えて実験を行ったが、同様に優位差は生じなかった。そこで現在はAlzet浸透圧ポンプを使用して皮下に持続投与する方法に切り替えて再実験を開始している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

関節炎、付着部炎、および脊椎炎の評価に至るまでの段階、特に薬剤投与方法に問題が生じていたため、実験の進行に支障をきたした。

Strategy for Future Research Activity

8週齢、10週齢時にSKGマウスに対してCurdlanを使用して関節炎、脊椎炎を誘発させ、治療群に対して11週齢からJAK阻害剤（Baricitinib）をジメチルスルホキシドに溶解して、Alzet浸透圧ポンプに充填し、マウス背部の皮下に挿入して持続皮下投与することで、24週まで投与を行う。ポンプは2週ごとに交換する。末梢関節および脊椎、仙腸関節の組織学的検討、CTを用いた椎体強直の画像的検討などでの評価に加え、その局所におけるサイトカインや炎症細胞の分布についてもあわせて評価を行う。また、血中サイトカイン濃度についてもあわせて検討を行う予定である。

Causes of Carryover

実験の進行の遅れ、およびコロナ禍による出張自粛に依る次年度使用額が発生している。2023年度の計画予定と合わせて研究を行う。