前立腺癌の去勢抵抗性増殖を起こすFAK-YAP経路を活性化する新規GPCRの探索

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K16753
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 五島 悠介 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (00710576)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 前立腺癌 / 去勢抵抗性前立腺癌 / Gタンパク共役型受容体 / FAK / YAP

Outline of Annual Research Achievements

現在、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の患者の治療法は限られており、癌細胞の進展や転移の制御は困難を極める。CRPC新規治療法の開発には、去勢抵抗性増殖のメカニズムの解明が重要である。申請者は、最近、CRPCにおけるFAK-YAPシグナルの活性化と、その亢進による前立腺細胞の去勢抵抗性増殖を見出し、この遮断がCRPCの治療標的となり得ることを報告した。近年、このFAK-YAPシグナルの上流として、Gタンパク共役型受容体（GPCR）が重要な役割を果たすことが、相次いで報告されている。特に、GPCRは薬剤開発標的となりやすいことが魅力的である。このような背景の中、本研究では、去勢抵抗性増殖の一因であるFAK-YAPシグナル活性化を来すGPCR探索と、そのシグナル遮断による新規治療の探索を目的とした。
申請者の先行研究で、GPCRのうち、GqとカップリングするGPCRにリガンドが結合すると、FAK-YAPシグナルの活性化が起こる可能性を見出した。本研究では、まず、データベースを用いて、GqとカップリングするGPCRを検索し、さらに、CRPC臨床検体で発現が亢進するGPCRを探索し、これらデータを合わせることで、CRPCで活性化しうるGPCR-FAK-YAPシグナルを確認しようと試みた。探索されたGPCRは、CRPCにおいて標的となり得る分子と考えられる。
このように、初年度は、FAK-YAPシグナルを活性化しうる候補となるGPCR探索を行った。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナウイルス感染症の影響で、実験室で行う研究に制限があったため。

Strategy for Future Research Activity

データベース探索で見出した治療標的候補GPCRについて、標的下流シグナル（FAK-YAP経路）の活性化を起こすか、細胞株を用いた実験で検証する。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症の影響で、実験計画の修正ならびに遅れが生じたため。次年度の研究に補填する予定としている。