前立腺癌の去勢抵抗性増殖を起こすFAK-YAP経路を活性化する新規GPCRの探索

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K16753
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 五島 悠介 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (00710576)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 前立腺癌 / 去勢抵抗性前立腺癌 / ムスカリン受容体 / 機能性RNA / G蛋白共役型受容体

Outline of Annual Research Achievements

現在、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の患者の治療法は限られており、癌細胞の進展や転移の制御は困難を極める。CRPC新規治療法の開発には、去勢抵抗性増殖のメカニズムの解明が重要である。申請者は、最近、CRPCにおけるFAK-YAPシグナルの活性化と、その亢進による前立腺細胞の去勢抵抗性増殖を見出し、この遮断がCRPCの治療標的となり得ることを報告した。近年、このFAK-YAPシグナルの上流として、Gタンパク共役型受容体（GPCR）が重要な役割を果たすことが、相次いで報告されている。特に、GPCRは薬剤開発標的となりやすいことが魅力的である。このような背景の中、本研究では、去勢抵抗性増殖の一因であるFAK-YAPシグナル活性化を来すGPCR探索と、そのシグナル遮断による新規治療の探索を目的とした。
申請者の先行研究で、GPCRのうち、GqとカップリングするGPCRにリガンドが結合すると、FAK-YAPシグナルの活性化が起こる可能性を見出した。特に、GPCRのうち、CHRM1（ムスカリン受容体１）とCHRM3（ムスカリン受容体３）の下流に、FAK-YAPシグナルが存在することを報告している。
去勢感受性前立腺癌細胞株をアンドロゲンが存在しない条件下（去勢環境下）におき、CHRM1とCHRM3の発現を確かめると、これら受容体の発現は亢進した。さらに、このメカニズムを見出すため、この去勢環境下においた去勢感受性前立腺癌細胞株からRNAを抽出し、網羅的RNA発現解析を行った。CHRM1, CHRM3を制御しうるマイクロRNAを見出し、これらが実際にこれら分子を制御するか確認した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初新型コロナウイルスの影響で遅延していたが、徐々に研究活動を再開できており、おおむね順調と考える。

Strategy for Future Research Activity

CHRM1, CHRM3を制御するマイクロRNAについて、下流のFAK-YAPシグナルに及ぼす影響について検討する。