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2023 Fiscal Year Annual Research Report

前立腺癌の去勢抵抗性増殖を起こすFAK-YAP経路を活性化する新規GPCRの探索

Research Project

Project/Area Number 21K16753
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

五島 悠介  千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (00710576)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords前立腺癌 / 去勢抵抗性前立腺癌 / ムスカリン受容体 / 機能性RNA / G蛋白共役型受容体
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、前立腺癌の去勢抵抗性増殖の一因であるFAK-YAPシグナル活性化を来すGPCR探索と、そのシグナル遮断による新規治療の探索を目的とした。
申請者グループの先行研究で、Gq型のG蛋白共役型受容体(GPCR)の活性化により、FAK-YAPシグナルの活性化が起こることを見出している。本研究では、前立腺癌臨床検体で発現亢進しているCHRM1とCHRM3に着目し、さらにこれら受容体を制御しうる機構について解明した。
去勢感受性前立腺癌細胞株をアンドロゲン除去環境下(去勢環境下)におき、CHRM1とCHRM3の発現を確かめると、これら受容体の発現は亢進した。さらに、このメカニズムを見出すため、この去勢環境下においた去勢感受性前立腺癌細胞株からRNAを抽出し、網羅的RNA発現解析を行った。さらに、RNA配列からCHRM1, CHRM3を制御しうるマイクロRNAを抽出すると、miR-15b-5p, miR-18a-5p, miR-424-5pが候補として挙げられた。miR-15b-5pは去勢抵抗性前立腺癌臨床検体で、ホルモン感受性前立腺癌検体より発現が低下しており、さらに癌細胞を去勢環境下で培養すると発現が低下することを確認した。miR-15b-5pを核酸導入すると、CHRM3のmRNA発現は低下し、さらに下流のYAPの活性化が低下することが分かった。また、CHRM3のリガンドであるカルバコールを用いてこのシグナルを刺激するとYAPが活性化するが、この活性化は、miR-15b-5pの拡散導入により抑えられることがわかった。
これら結果より、CHRM3の活性化によりFAK-YAPが活性化すること、さらにCHRM3の発現亢進の一因として去勢によりmiR-15b-5pの発現低下が起こることが分かった。本研究成果は前立腺癌の去勢抵抗性増殖の機序の解明の一助となりうると考えられる。

  • Research Products

    (2 results)

All 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] <i>MiR‐15b‐5p</i> inhibits castration‐resistant growth of prostate cancer cells by targeting the muscarinic cholinergic receptor <scp>CHRM3</scp>2023

    • Author(s)
      Asai Shunichi、Goto Yusuke、Tanigawa Kengo、Tomioka Yuya、Kato Mayuko、Mizuno Keiko、Sakamoto Shinichi、Seki Naohiko
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 597 Pages: 1164~1175

    • DOI

      10.1002/1873-3468.14598

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] microRNA-15b-5p/ Muscarinic receptors/ YAP signaling Contributes to Castration-resistant Growth of Prostate Cancer2023

    • Author(s)
      Yusuke Goto*, Shunichi Asai, Shinichi Sakamoto, Tomokazu Sazuka, Yusuke Imamura, Naohiko Seki, Tomohiko Ichikawa, Chiba, Japan
    • Organizer
      2023年 米国泌尿器科学会年次総会
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2024-12-25  

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