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2022 Fiscal Year Research-status Report

進行卵巣癌の病勢制御を目指した癌関連中皮細胞の機能解析と腹膜再生治療の開発

Research Project

Project/Area Number 21K16788
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

吉原 雅人  名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00878374)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords卵巣癌 / 腹膜播種 / 中皮細胞
Outline of Annual Research Achievements

腹膜播種を伴う進行卵巣癌に対する有効な治療法は未だに確立されてなく、腫瘍の病勢を制御することで難治性を打破する新たな治療戦略が期待される。申請者はこれまでに、進行卵巣癌の腹膜微小環境において卵巣癌関連腹膜中皮細胞(ovarian cancer-associated mesothelial cells: OCAM)を同定し、その機能を追求してきた。本研究では、本来は“防御的”な作用を有する正常腹膜中皮細胞が、OCAMという卵巣癌の進展を促進する“癌の味方”へとコンバージョン(形質転換)する際の分子生物学的メカニズムを、遺伝子改変実験動物モデルによる腹膜中皮細胞リネージトレーシング(lineage tracing)を用いて解明する(課題①)。さらに、正常腹膜中皮細胞がOCAMへと変貌する過程を標的として、その変化を抑制する未知の候補物質を、大規模ケミカルライブラリーを用いて探索する(課題②)。これにより、“腹膜中皮細胞という宿主細胞”の再生を行うことで、既存の抗腫瘍薬の奏効率をさらに高める“シナジー効果(相乗効果)”を狙った新規治療戦略を開発し、進行卵巣癌の病勢制御を目的とした革新的研究基盤を創造する。

本年度の研究により、腹膜中皮細胞リネージトレーシングのための遺伝子改変実験動物モデルである、WT-1遺伝子の下流にCreERT2を発現させ、loxP領域にtdTomatoを挿入したコンディショナルノックインマウスに対して卵巣癌腹膜播種を形成させたところ、正常腹膜中皮細胞がOCAMへと変貌する過程が詳細に観察され、さらに種々の細胞への偏分化の可能性が示された。動物実験を主体とした本年度の成果を論文化すべく準備を進め、再現性確認のための検証実験を行った。また正常腹膜中皮細胞がOCAMへと変貌する過程を標的としたスクリーニングシステムの樹立に取り掛かり、知財開発準備を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本年度の研究により、当初の研究課題2項目に該当する内容に関する成果を挙げることができたと考える。

①本来は“防御的”な作用を有する正常腹膜中皮細胞が、OCAMという卵巣癌の進展を促進する“癌の味方”へとコンバージョン(形質転換)する際の分子生物学的メカニズムを、遺伝子改変実験動物モデルによる腹膜中皮細胞リネージトレーシングを用いて解明する: 腹膜中皮細胞リネージトレーシングのための遺伝子改変実験動物モデルである、WT-1遺伝子の下流にCreERT2を発現させ、loxP領域にtdTomatoを挿入したコンディショナルノックインマウスを樹立し、ID8細胞株を腹腔内投与して腫瘍形成を行い観察したところ、腫瘍間質成分以外にも複数の細胞種に腹膜中皮細胞が変化していく様子が観察された。間葉系マーカーを複数免疫染色したところ、WT-1陽性細胞にVimentinやDesminが陽性となることが確認され、中皮細胞の間葉転換に伴う癌間質の形成を証明した。

②正常腹膜中皮細胞がOCAMへと変貌する過程を標的として、その変化を抑制する未知の候補物質を、大規模ケミカルライブラリーを用いて探索する: ハイスループット・ケミカルライブラリースクリーニングを行うため、正常中皮細胞とOCAMとを識別するためのマーカー探索を行い、標的分子Xを特定した。本分子のレポーター系を用いて、スクリーニングシステムの構築を目指し、施設内への知財申請準備を行った。

Strategy for Future Research Activity

本年度に得られた成果をもとに、さらに予定の研究内容を推し進める。①の系譜追跡においては、セルソーターにより標識された腹膜中皮細胞のみを抽出し、RNAシークエンスや一細胞RNAシークエンスを行うことで、癌性腹膜炎により生じたOCAMの変化を網羅的に解析することを予定する。②の候補物質探索においては、上述の知財開発をさらに進めるとともに、ハイスループット・ケミカルライブラリースクリーニングを行うことで、新規の治療候補物質の同定を行うことを目標とする。

  • Research Products

    (23 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 3 results) Presentation (15 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Int'l Joint Research] アデレード大学(オーストラリア)

    • Country Name
      AUSTRALIA
    • Counterpart Institution
      アデレード大学
  • [Journal Article] Disabled-2 (DAB2): A Key Regulator of Anti- and Pro-Tumorigenic Pathways2022

    • Author(s)
      Price Zoe K.、Lokman Noor A.、Yoshihara Masato、Kajiyama Hiroaki、Oehler Martin K.、Ricciardelli Carmela
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Pages: 696~696

    • DOI

      10.3390/ijms24010696

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Regulation of Mesothelial Cell Fate during Development and Human Diseases2022

    • Author(s)
      Taniguchi Toshiaki、Tomita Hiroyuki、Kanayama Tomohiro、Mogi Kazumasa、Koya Yoshihiro、Yamakita Yoshihiko、Yoshihara Masato、Kajiyama Hiroaki、Hara Akira
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Pages: 11960~11960

    • DOI

      10.3390/ijms231911960

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Who are the long-term survivors of recurrent ovarian carcinoma?: a retrospective analysis of a multicenter study2022

    • Author(s)
      Yoshihara Masato、Mogi Kazumasa、Kitami Kazuhisa、Uno Kaname、Iyoshi Shohei、Tano Sho、Fujimoto Hiroki、Miyamoto Emiri、Yoshikawa Nobuhisa、Emoto Ryo、Matsui Shigeyuki、Kajiyama Hiroaki
    • Journal Title

      International Journal of Clinical Oncology

      Volume: 27 Pages: 1660~1668

    • DOI

      10.1007/s10147-022-02214-9

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Obesity contributes to the stealth peritoneal dissemination of ovarian cancer: a multi‐institutional retrospective cohort study2022

    • Author(s)
      Iyoshi Shohei、Sumi Asami、Yoshihara Masato、Kitami Kazuhisa、Mogi Kazumasa、Uno Kaname、Fujimoto Hiroki、Miyamoto Emiri、Tano Sho、Yoshikawa Nobuhisa、Emoto Ryo、Matsui Shigeyuki、Kajiyama Hiroaki
    • Journal Title

      Obesity

      Volume: 30 Pages: 1599~1607

    • DOI

      10.1002/oby.23497

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Metastatic Voyage of Ovarian Cancer Cells in Ascites with the Assistance of Various Cellular Components2022

    • Author(s)
      Uno Kaname、Iyoshi Shohei、Yoshihara Masato、Kitami Kazuhisa、Mogi Kazumasa、Fujimoto Hiroki、Sugiyama Mai、Koya Yoshihiro、Yamakita Yoshihiko、Nawa Akihiro、Kanayama Tomohiro、Tomita Hiroyuki、Enomoto Atsushi、Kajiyama Hiroaki
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Pages: 4383~4383

    • DOI

      10.3390/ijms23084383

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Peritoneal restoration by repurposing vitamin D inhibits ovarian cancer dissemination via blockade of the TGF-β1/thrombospondin-1 axis2022

    • Author(s)
      Kitami Kazuhisa、Yoshihara Masato、Tamauchi Satoshi、Sugiyama Mai、Koya Yoshihiro、Yamakita Yoshihiko、Fujimoto Hiroki、Iyoshi Shohei、Uno Kaname、Mogi Kazumasa、Ikeda Yoshiki、Yokoi Akira、Yoshikawa Nobuhisa、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Nawa Akihiro、Enomoto Atsushi、Kajiyama Hiroaki
    • Journal Title

      Matrix Biology

      Volume: 109 Pages: 70~90

    • DOI

      10.1016/j.matbio.2022.03.003

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Survival benefits of retroperitoneal lymphadenectomy for optimally-resected advanced ovarian high-grade serous carcinoma: a multi-institutional retrospective study2022

    • Author(s)
      Ikeda Yoshiki、Yoshihara Masato、Tamauchi Satoshi、Yokoi Akira、Yoshikawa Nobuhisa、Kajiyama Hiroaki
    • Journal Title

      Journal of Gynecologic Oncology

      Volume: 33 Pages: e40

    • DOI

      10.3802/jgo.2022.33.e40

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] AYA世代卵巣癌患者における予後因子と妊孕性温存手術の影響 :傾向スコアマッチング法を用いた後方視的多施設共同研究2023

    • Author(s)
      宮本絵美里、吉原雅人、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、藤本裕基、梶山広明
    • Organizer
      第13回日本がん・生殖医療学会学術集会
  • [Presentation] 卵巣癌腹膜播種におけるNotchシグナルを介した腫瘍内不均一性の解明と新規治療標的化2022

    • Author(s)
      吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、伊吉祥平、北見和久、宇野枢、茂木一将、藤本裕基、宮本絵美里、梶山広明
    • Organizer
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • [Presentation] 進行卵巣癌の制御を目的とした癌関連中皮細胞の機能解析と腹膜再生治療の開発2022

    • Author(s)
      吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、伊吉祥平、北見和久、宇野枢、茂木一将、藤本裕基、宮本絵美里、梶山広明
    • Organizer
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
    • Invited
  • [Presentation] Metastatic unit in ascites mediates progression of peritoneal dissemination and therapeutic resistance of advanced ovarian cancer2022

    • Author(s)
      吉原雅人、宇野枢、北見和久、茂木一将、伊吉祥平、藤本裕基、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、那波明宏、梶山広明
    • Organizer
      第74回日本産科婦人科学会学術講演会
  • [Presentation] Peritoneum-inducible Notch-dependent intra-tumoral heterogeneity mediates cell-fate dynamics and development of metastatic ovarian cancer2022

    • Author(s)
      吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、伊吉祥平、北見和久、宇野枢、茂木一将、藤本裕基、宮本絵美里、那波明宏、梶山広明
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Metastatic unit in malignant ascites promotes progression of peritoneal dissemination and therapeutic resistance of ovarian cancer2022

    • Author(s)
      吉原雅人、茂木一将、伊吉祥平、藤本裕基、宮本絵美里、宇野枢、北見和久、芳川修久、梶山広明
    • Organizer
      第60回日本癌治療学会学術集会
  • [Presentation] 進行卵巣癌におけるMeflin陽性cancer associated fibroblastsの生命予後に与える影響2022

    • Author(s)
      宮本絵美里、吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野 枢、田野 翔、北見和久、梶山広明
    • Organizer
      日本臨床分子形態学会 第54回総会・学術集会
  • [Presentation] 進行卵巣癌の制御を目的とした癌関連中皮細胞の機能解析とビタミンDを用いた腹膜再生治療の開発2022

    • Author(s)
      吉原雅人
    • Organizer
      第7回 Neo Vitamin D Workshop 学術集会
    • Invited
  • [Presentation] CD271 Contributes to Progression of Ovarian Cancer via Promoting Cell Migration and Invation2022

    • Author(s)
      宮本絵美里、小屋美博、吉原雅人、杉山麻衣、伊吉祥平、北見和久、山北由彦、宇野 枢、茂木一将、藤本裕基、那波明宏、梶山広明
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] A multicenter retrospective study of the characteristics of long-term survivors in recurrent ovarian cancer2022

    • Author(s)
      宮本絵美里、吉原雅人、茂木一将、伊吉祥平、藤本裕基、宇野枢、北見和久、芳川修久、梶山広明
    • Organizer
      第60回日本癌治療学会学術集会
  • [Presentation] ロボット支援腹腔鏡下子宮悪性腫瘍手術において
両側側臍靱帯の離断により強出血を来した一例2022

    • Author(s)
      宮本絵美里、池田芳紀、可世木聡、安井裕子、吉原雅人、玉内学志、清水裕介、横井暁、芳川修久、新美薫、梶山広明
    • Organizer
      第143回東海産科婦人科学会
  • [Presentation] 腫瘍促進的腹膜環境の正常化を標的とした難治性卵巣癌に対する新規治療戦略の開発2022

    • Author(s)
      北見和久、吉原雅人、山北由彦、杉山麻衣、小屋美博、藤本裕基、伊吉祥平、宇野枢、茂木一将、玉内学志、池田芳紀、横井暁、芳川修 久、西野公博、新美薫、那波明宏、榎本篤、梶山広明"
    • Organizer
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • [Presentation] Peritoneal restoration by repurposing vitamin D inhibits ovarian cancer dissemination via blockade of TGF-β1/THBS12022

    • Author(s)
      北見和久、吉原雅人、山北由彦、杉山麻衣、小屋美博、宮本絵美里、藤本裕基、伊吉祥平、宇野枢、茂木一将、加藤一喜、那波明宏、榎本 篤、梶山広明
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 卵巣癌腹膜播種に対するNotchシグナルを標的とした新規治療戦略の創成2022

    • Author(s)
      杉山麻衣, 吉原雅人, 小屋美博, 北見和久, 宇野枢, 伊吉祥平, 茂木一将, 藤本裕基, 宮本絵美里, 山下守, 那波明宏, 梶山広明
    • Organizer
      第75回日本産科婦人科学会学術講演会
  • [Presentation] Notchシグナルは進行卵巣癌の新規治療標的となり得る2022

    • Author(s)
      杉山麻衣、吉原 雅人 、小屋 美博 、北見 和久、宇野 枢 、伊吉 祥平、茂木 一将 、横井 暁 、中村 香江 、那波 明宏 、梶山 広明
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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