進行卵巣癌の病勢制御を目指した癌関連中皮細胞の機能解析と腹膜再生治療の開発

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K16788
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 吉原 雅人 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00878374)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 卵巣癌 / 中皮細胞 / 腹膜播種

Outline of Annual Research Achievements

腹膜播種を伴う進行卵巣癌に対する有効な治療法は未だに確立されてなく、腫瘍の病勢を制御することで難治性を打破する新たな治療戦略が期待される。申請者はこれまでに、進行卵巣癌の腹膜微小環境において卵巣癌関連腹膜中皮細胞（ovarian cancer-associated mesothelial cells: OCAM）を同定し、その機能を追求してきた。本研究では、本来は“防御的”な作用を有する正常腹膜中皮細胞が、OCAMという卵巣癌の進展を促進する“癌の味方”へとコンバージョン（形質転換）する際の分子生物学的メカニズムを、遺伝子改変実験動物モデルによる腹膜中皮細胞リネージトレーシング（lineage tracing）を用いて解明する（課題①）。さらに、正常腹膜中皮細胞がOCAMへと変貌する過程を標的として、その変化を抑制する未知の候補物質を、ケミカルライブラリーを用いて探索する（課題②）。これにより、“腹膜中皮細胞という宿主細胞”の再生を行うことで、既存の抗腫瘍薬の奏効率をさらに高める“シナジー効果(相乗効果)”を狙った新規治療戦略を開発し、進行卵巣癌の病勢制御を目的とした革新的研究基盤を創造する。

本年度の研究により、遺伝子改変実験動物モデルである、WT-1遺伝子の下流にCreERT2を発現させ、loxP領域にtdTomatoを挿入したコンディショナルノックインマウスに対して、卵巣癌腹膜播種を形成させ、OCAMへの変化の過程を詳細に観察し、さらに血管関連細胞への偏分化を示した。動物実験を主体としたこれまでの成果をまとめ、論文投稿を行なっている。さらに正常腹膜中皮細胞がOCAMへと変貌する過程を標的としたスクリーニングシステムの樹立に取り掛かり、知財申請を完了した。ケミカルライブラリースクリーニングを実施したところ、中皮細胞の間葉転換を抑制する10個の候補物質を同定した。

Research Products

• [Int'l Joint Research] アデレード大学(オーストラリア)
  • Country Name: AUSTRALIA
  • Counterpart Institution: アデレード大学
• [Journal Article] Tumor-associated fibrosis: a unique mechanism promoting ovarian cancer metastasis and peritoneal dissemination (2024)
  • Author(s): Fujimoto Hiroki、Yoshihara Masato、Rodgers Raymond、Iyoshi Shohei、Mogi Kazumasa、Miyamoto Emiri、Hayakawa Sae、Hayashi Maia、Nomura Satoshi、Kitami Kazuhisa、Uno Kaname、Sugiyama Mai、Koya Yoshihiro、Yamakita Yoshihiko、Nawa Akihiro、Enomoto Atsushi、Ricciardelli Carmela、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Cancer and Metastasis Reviews Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1007/s10555-024-10169-8
• [Journal Article] Chondroitin Sulfate Proteoglycan 4 Provides New Treatment Approach to Preventing Peritoneal Dissemination in Ovarian Cancer (2024)
  • Author(s): Uno Kaname、Koya Yoshihiro、Yoshihara Masato、Iyoshi Shohei、Kitami Kazuhisa、Sugiyama Mai、Miyamoto Emiri、Mogi Kazumasa、Fujimoto Hiroki、Yamakita Yoshihiko、Wang Xinhui、Nawa Akihiro、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 25 Pages: 1626～1626
  • DOI: 10.3390/ijms25031626
• [Journal Article] 9-oxo-ODAs suppresses the proliferation of human cervical cancer cells through the inhibition of CDKs and HPV oncoproteins (2023)
  • Author(s): Mogi Kazumasa、Koya Yoshihiro、Yoshihara Masato、Sugiyama Mai、Miki Rika、Miyamoto Emiri、Fujimoto Hiroki、Kitami Kazuhisa、Iyoshi Shohei、Tano Sho、Uno Kaname、Yamakita Yoshihiko、Tomita Hiroyuki、Shibata Kiyosumi、Nawa Akihiro、Tomoda Yutaka、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Pages: 19208
  • DOI: 10.1038/s41598-023-44365-3
• [Journal Article] Disabled-2: a protein up-regulated by high molecular weight hyaluronan has both tumor promoting and tumor suppressor roles in ovarian cancer (2023)
  • Author(s): Price Zoe K.、Lokman Noor A.、Sugiyama Mai、Koya Yoshihiro、Yoshihara Masato、Oehler Martin K.、Kajiyama Hiroaki、Ricciardelli Carmela
  • Journal Title: Cellular and Molecular Life Sciences Volume: 80 Pages: 320
  • DOI: 10.1007/s00018-023-04972-9
• [Journal Article] Ovarian cancer: Novel mechanisms and therapeutic targets regarding the microenvironment in the abdominal cavity (2023)
  • Author(s): Yoshihara Masato、Iyoshi Shohei、Mogi Kazumasa、Uno Kaname、Fujimoto Hiroki、Miyamoto Emiri、Nomura Satoshi、Kitami Kazuhisa、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research Volume: 49 Pages: 2620～2628
  • DOI: 10.1111/jog.15756
• [Journal Article] The prognostic impact of limited-staging surgery in patients with stage IA epithelial ovarian cancer: a multi-center study with a propensity score-adjusted analysis (2023)
  • Author(s): Miyamoto Emiri、Suzuki Hironori、Yoshihara Masato、Mogi Kazumasa、Iyoshi Shohei、Uno Kaname、Fujimoto Hiroki、Kitami Kazuhisa、Tano Sho、Emoto Ryo、Matsui Shigeyuki、Kajiyama Hiroaki
  • Journal Title: Japanese Journal of Clinical Oncology Volume: 53 Pages: 698～703
  • DOI: 10.1093/jjco/hyad039
• [Presentation] I 期上皮性卵巣癌患者の再発後生存に対する妊孕性温存術の影響 (2024)
  • Author(s): 吉原雅人、茂木一将、宮本絵美里、伊吉祥平、宇野 枢、藤本裕基、吉田康将、玉内学志、清水裕介、横井 暁、池田芳紀、芳川修久、新美 薫、梶山広明
  • Organizer: 第144回東海産科婦人科学会
• [Presentation] Meflin-positive cancer-associated fibroblasts exhibit anti-tumor effect _in advanced ovarian cancer _through regulation of inhibition of peritoneal dissemination. (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、田野翔、北見和久、梶山広明
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] AYA世代卵巣癌患者の_予後因子の検討：_傾向スコアマッチング法を用いた_後方視的多施設共同研究 (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、芳川修久、梶山広明
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] Nerve growth factor receptor (NGFR) contributes progression of ovarian cancer through promoting proliferation and invasion. (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、那波明宏、梶山広明
  • Organizer: 第82回日本癌学会
• [Presentation] 進行卵巣癌における_Meflin陽性cancer associated fibroblasts(CAFs)が腫瘍進展、_生命予後に与える影響 (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、杉山麻衣、小屋美博、山北由彦、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、田野翔、北見和久、梶山広明
  • Organizer: 日本臨床分子形態学会第55回総会・学術集会
• [Presentation] AYA世代卵巣癌患者の_予後因子の検討：_傾向スコアマッチング法を用いた_後方視的多施設共同研究 (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里
  • Organizer: 東海北陸若手がん・生殖セミナー
• [Presentation] Factors affecting the long-term prognosis of patients in the AYA generation with epithelial ovarian cancer: a multicenter propensity score matching analysis (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、吉原雅人、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、芳川修久、梶山広明
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Nerve growth factor receptor (NGFR)は_増殖、浸潤の促進を介して_卵巣癌悪性化に寄与する (2023)
  • Author(s): 宮本絵美里、小屋美博、吉原雅人、杉山麻衣、藤本裕基、伊吉祥平、茂木一将、宇野枢、北見和久、那波明宏、梶山広明
  • Organizer: 第22回日本婦人科がん分子標的研究会
• [Presentation] The prognostic impact of limited-staging surgery in patients with stage IA epithelial ovarian cancer: A multi-center study with a propensity score-adjusted analysis. (2023)
  • Author(s): Emiri Miyamoto,_Hironori Suzuki,_Masato Yoshihara,_Shohei Iyoshi,_Kazumasa Mogi,_Kaname Uno,_Hiroki Fujimoto,_Kazuhisa Kitami,_Sho Tano,_Ryo Emoto,_Shigeyuki Matsui,_Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: IGCS2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 卵巣癌における神経成長受容体NGFR発現は浸潤能・増殖能の亢進を介して悪性形質の獲得と予後不良性に関連する. (2023)
  • Author(s): 小屋美博, 宮本絵美里, 杉山麻衣, 吉原雅人, 伊吉祥平, 北見和久, 宇野枢, 茂木一将, 藤本裕基, 山下守, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] アポトーシスを起こした卵巣癌細胞を貪食した癌関連中皮細胞が宿主抗腫瘍免疫を抑制する可能性. (2023)
  • Author(s): 小屋美博, 北見和久, 吉原雅人, 杉山麻衣, 宇野枢, 茂木一将, 伊吉祥平, 藤本裕基, 宮本絵美里, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第82回日本癌学会
• [Presentation] Who are the long-term survivors of recurrent ovarian carcinoma?; a large-scale retrospective analysis of a multicenter study (2023)
  • Author(s): Masato Yoshihara, Emiri Miyamoto, Kazumasa Mogi, Shohei Iyoshi, Hiroki Fujimoto, Kaname Uno, Kazuhisa Kitami, Sho Tano, Nobuhisa Yoshikawa, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] Identification of LRRN4 as a potential marker for non-activated mesothelial cells in the peritoneal cavity (2023)
  • Author(s): Kazuhisa Fujita, Masato Yoshihara, Mai Sugiyama, Yoshihiko Yamakita, Yoshihiro Koya3 Kazuhisa Kitami, Shohei Iyoshi, Kazumasa Mogi, Kaname Uno, Hiroki Fujimoto, Emiri Miyamoto, Kiyosumi Shibata, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 上皮性卵巣癌における腹水量の治療予後に対する影響: 大規模コホートを用いた多施設共同研究 (2023)
  • Author(s): 木村真梨子、吉原雅人、宮本絵美里、茂木一将、伊吉祥平、宇野枢、藤本裕基、芳川修久、梶山広明
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣癌再発後生存に対する妊孕性温存手術の影響：傾向スコア逆数重み付け法による後方視的解析 (2023)
  • Author(s): 吉原雅人、宮本絵美里、茂木一将、藤本裕基、伊吉祥平、北見和久、宇野 枢、梶山広明
  • Organizer: JSAWI 第24回シンポジウム
• [Presentation] The Role of Tumor-Associated Fibrosis in the Aggressiveness of Ovarian Cancer (2023)
  • Author(s): Masato Yoshihara, Shohei Iyoshi, Hiroki Fujimoto, Emiri Miyamoto, Kaname Uno, Kazumasa Mogi, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya, Kazuhisa Kitami, Akihiro Nawa, and Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第82回日本癌学会
• [Presentation] 進行卵巣癌腹膜播種の病勢制御を目指した腫瘍随伴性線維化機構の解明に関する研究 (2023)
  • Author(s): 吉原雅人、藤本裕基、宮本絵美里、茂木一将、伊吉祥平、宇野枢、北見和久、杉山麻衣、山北由彦、小屋美博、那波明宏、梶山広明
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Fertility preservation in ovarian cancer (2023)
  • Author(s): Masato Yoshihara
  • Organizer: The 8th Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 出血源の同定に難渋した特発性腹腔内出血の一例 (2023)
  • Author(s): 茂木一将、小林眞子、中里愛理、小林祐太、鈴木敬子、野村理絵、安藤健、重山宗久、大屋勇人、大塚直紀、飯谷友佳子、石井美佳、古井俊光
  • Organizer: JSAWI 第24回シンポジウム
• [Presentation] CAMs as a source of intratumoral vessels are potential therapeutic targets for ovarian cancer (2023)
  • Author(s): Kazumasa Mogi, Toshiaki Taniguchi, Masato Yoshihara, Emiri Miyamoto, Hiroki Fujimoto, Shohei Iyoshi, Kaname Uno, Kazuhisa Kitami, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya, Hiroyuki Tomita, Akihiro Nawa, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Histology-specific long-term oncologic outcomes in patients with epithelial ovarian cancer who underwent complete tumor resection (2023)
  • Author(s): Kazumasa Mogi, Masato Yoshihara, Ryo Emoto, Emiri Miyamoto, Hiroki Fujimoto, Kaname Uno, Shohei Iyoshi, Satoshi Tamauchi, Yusuke Shimizu, Akira Yokoi, Yoshiki Ikeda, Nobuhisa Yoshikawa, Kaoru Niimi, Shigeyuki Matsui, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Single-cell analysis reveals the diversity of cancer-associated mesothelial cells in the peritoneal dissemination (2023)
  • Author(s): Kazumasa Mogi, Masato Yoshihara, Emiri Miyamoto, Hiroki Fujimoto, Kaname Uno, Shohei Iyoshi, Kazuhisa Kitami, Mai Sugiyama, Yoshihiro Koya,Yoshihiko Yamakita, Akihiro Nawa, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 卵巣癌微小環境における脂肪-中皮細胞と癌細胞接着 (2023)
  • Author(s): 茂木一将, 吉原雅人, 宮本絵美里, 藤本裕基, 宇野枢, 伊吉祥平, 玉内学志, 横井暁, 池田芳紀, 清水裕介, 新美薫, 芳川修久, 杉山麻衣, 山北由彦, 小屋美博, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第28回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
• [Presentation] 脂肪-中皮細胞を標的とした卵巣癌腹膜播種治療の開発 (2023)
  • Author(s): 茂木一将, 吉原雅人, 宮本絵美里, 藤本裕基, 宇野枢, 伊吉祥平, 杉山麻衣, 山北由彦, 小屋美博, 那波明宏, 梶山広明
  • Organizer: 第22回日本婦人科がん分子標的研究会
• [Presentation] リアルワールドデータからみる卵巣癌化学療法の変遷と維持療法の影響 (2023)
  • Author(s): 茂木一将, 吉原雅人, 宮本絵美里, 藤本裕基, 伊吉祥平, 宇野枢, 玉内学志, 横井暁, 清水裕介, 池田芳紀, 芳川修久, 新美薫, 梶山広明
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 子宮温存手術がI期卵巣性索間質性腫瘍の予後に与える影響 (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平, 吉原雅人, 宮本絵美里, 茂木一将, 藤本裕基, 宇野枢, 北見和久, 芳川修久, 梶山広明
  • Organizer: 第14回日本がん・生殖医療学会学術集会
• [Presentation] Large scale proteome profiling of malignant ascites in ovarian cancer reveals distinct proteomic subgroups and prognostic biomarker candidates (2023)
  • Author(s): Shohei Iyoshi, Tobias Dreyer, Masato Yoshihara, Yoshihiko Yamakita, Yoshihiro Koya, Mai Sugiyama, Akihiro Nawa, Viktor Magdolen, Oliver Schilling, Hiroaki Kajiyama
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣癌腹水の大規模プロテオミクス解析による悪性腹水分子型サブタイプのプロファイリングと予後マーカーの探索 (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平
  • Organizer: 第5回日本メディカルAI学会学術集会
• [Presentation] Impact of obesity and the role of dedifferentiated adipocytes upon peritoneal metastasis of ovarian cancer (2023)
  • Author(s): Shohei Iyoshi
  • Organizer: 8th Biennial Meeting of Asian Society of Gynecologic Oncology (ASGO 2023)
• [Presentation] IV期卵巣癌における初回治療時の転移部位別予後比較 (2023)
  • Author(s): 國島温志 池田芳紀 吉原雅人 玉内学志 清水裕介 横井暁 芳川修久 新美薫 梶山広明
  • Organizer: 第75回日本産科婦人科学会学術集会
• [Presentation] 初回手術と併施した腹壁瘢痕ヘルニア修復術が原因と考えられた子宮体癌IA期早期腹壁再発の1例 (2023)
  • Author(s): 國島温志 池田芳紀 吉原雅人 玉内学志 清水裕介 横井暁 芳川修久 新美薫 梶山広明
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣癌腹水の大規模プロテオミクス解析による分子型サブグループと予後マーカーの探索 (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平 ドレイヤー・トビアス 吉原雅人 山北 由彦 マグドレン・ビクター 梶山広明 シリング・オリバー
  • Organizer: 第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 高異型度漿液性卵巣癌患者由来悪性腹水の大規模コホートプロテオミクス解析による分子型サブグループの同定と予後マーカーの探索(Large scale proteomics of malignant ascites in ovarian cancer reveals distinct subgroups and prognostic biomarkers)(英語) (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平 Dreyer Tobias 吉原雅人 山北由彦 Magdolen Viktor 梶山 広明 Schilling Oliver
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 卵巣癌における腹水量の治療予後に対する影響 大規模コホートを用いた多施設共同研究 (2023)
  • Author(s): 伊吉祥平 木村真梨子 吉原雅人 宮本絵美里 茂木 一将 宇野枢 藤本裕基 芳川 修久, 梶山 広明
  • Organizer: 第61回日本癌治療学会学術集会
• [Patent(Industrial Property Rights)] スクリーニング方法 (2023)
  • Inventor(s): 吉原雅人、梶山広明、榎本篤
  • Industrial Property Rights Holder: 東海国立大学機構
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2023- 78510