細胞老化に注目して多嚢胞性卵巣症候群の病態解明と新規治療薬の開発をする

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K16808
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 浦田 陽子 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20572598)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 多嚢胞性卵巣症候群 / 細胞老化 / 顆粒膜細胞

Outline of Annual Research Achievements

卵巣顆粒膜細胞の小胞体ストレスが多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の病態に寄与していること、Notchシグナルが卵巣で複数の機能を持つことが報告されている。我々は、PCOSの胞状卵胞顆粒膜細胞（GC）内で、小胞体ストレス（ERS）がNotchシグナルを誘導し、活性化したNotchシグナルが卵丘細胞複合体（COC）拡大を誘導していると仮定した。
＜結果＞
１．DHEA皮下注にてPCOSモデルマウスを作成。PCOS患者とPCOSモデルマウスの卵巣を用いて免疫染色を行い、Notch 2, Hey 2, Hes 1の陽性GCがPCOS群で多いことを確認した。2. 体外受精時に得られた卵胞液よりGCを分離培養し、TunicamycinとthapsigarginでERS誘導したところ、Notch 2とHey2 mRNAの発現を誘導された。この誘導は、TUDCA（ERS阻害剤）で阻害された。3. siATF4でノックダウンにて、TunicamycinによるNotch 2とHey2 mRNAの誘導は阻害された。4. DAPT（Notchシグナル阻害剤）にて、GCではtunicamycinによるERS誘導性のCOC拡大関連遺伝子の発現、およびマウスCOCにおけるtunicamycinによるERS誘導性の卵丘細胞の拡大が抑制された。
＜結論＞
PCOSのGCにおいてNotch2シグナルが活性化され、COCの拡大を制御していることを示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Roles of endoplasmic reticulum stress in the pathophysiology of polycystic ovary syndrome (2023)
  • Author(s): Hiroshi Koike, 1 Miyuki Harada,corresponding author 1 , * Akari Kusamoto, 1 Zixin Xu, 1 Tsurugi Tanaka, 1 Nanoka Sakaguchi, 1 Chisato Kunitomi, 1 Jerilee M. K. Azhary, 1 , 2 Nozomi Takahashi, 1 Yoko Urata, 1 and Yutaka Osuga 1
  • Journal Title: Front Endocrinol (Lausanne) Volume: 14 Pages: 0
  • DOI: 10.3389/fendo.2023.1124405
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Notch Signaling Induced by Endoplasmic Reticulum Stress Regulates Cumulus-Oocyte Complex Expansion in Polycystic Ovary Syndrome (2022)
  • Author(s): Hiroshi Koike, Miyuki Harada,* Akari Kusamoto, Chisato Kunitomi, Zixin Xu, Tsurugi Tanaka, Yoko Urata, Emi Nose, Nozomi Takahashi, Osamu Wada-Hiraike, Yasushi Hirota, Kaori Koga, and Yutaka Osuga
  • Journal Title: Biomolecules. Volume: 12 Pages: 0
  • DOI: 10.3390/biom12081037
  • Peer Reviewed / Open Access