2022 Fiscal Year Annual Research Report
NRF2持続活性化による還元ストレスがもたらす小胞体ストレスと感音難聴の病態解明
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21K16838
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
岸野 明洋 東北大学, 加齢医学研究所, 分野研究員 (80825307)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | NRF2 / 硫黄代謝 / ミトコンドリア膜電位 / シスチン / システインパースルフィド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究開始時当初は、オートファジー機能障害によって誘導されるNRF2持続活性化がもたらす還元ストレスと小胞体ストレスの関連性について予定していた。しかし、ミトコンドリアにおける硫黄代謝とその酸化経路を解析するにつれて、NRF2の硫黄代謝制御によるミトコンドリア機能増強のメカニズムが明らかになってきたことから、本研究では、NRF2による硫黄代謝を介したミトコンドリア機能制御の解明を目的とすることにした。
NRF2はミトコンドリア機能を活性化するが、その分子機構には不明な点が多く残されていた。一方、ミトコンドリアでは、CARS2の作用によりシステインからシステインパースルフィドが産生されて、システインパースルフィドの代謝がミトコンドリアの電子伝達系と共役することで、酸素呼吸を促進することが報告されている。そこで、細胞の外からグルタチオンパースルフィドを添加すると、細胞内でシステインパースルフィドが増加し、それにともない、ミトコンドリアの膜電位の増強と酸素消費の増加が観察された。NRF2の活性化でも、同様にミトコンドリアの膜電位の増強と酸素消費の増加が観察されたが、NRF2の活性化と同時に、NRF2の標的遺伝子であるシスチントランスポーターxCTの発現を抑制したり、システインパースルフィドの産生酵素CARS2を阻害したりすると、いずれも、ミトコンドリアの膜電子の増強や酸素消費の増加がキャンセルされた。したがって、NRF2はxCTの発現を増加させることで、細胞のシスチン取り込みを増加させ、システインパースルフィドの生成の増加を介して、ミトコンドリア機能を活性化しているといえる。
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