RTK/RAS/PI3K遺伝子異常による頭頸部腫瘍発生を抑制するー治療への展開

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K16852
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 黒沢 是之 東北大学, 医学系研究科, 講師 (10770349)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 脱リン酸化酵素 / PP6 / がん抑制遺伝子 / 舌がん

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は、以前、マウス皮膚発癌実験において、PP6の触媒サブユニット(Ppp6c)が、皮膚発がんの抑制遺伝子である事を報告した。本研究は、その研究に立脚して、頭頸部がんにおけるPpp6cの機能を解析したものである。
頭頸部がんは、ゲノム変異の標的となる経路が限定されている。受容体チロシンキナーゼ(RTK)の変異が最も多く、その下流はHRAS、PI3K、PTENの変異が存在しRTK/RAS/PI3K経路が発症に関与していることが示唆されていた。またp53が84%で最も多く変化している。そこで、本研究では、RASとp53変異をもつ頭頸部がんの発がんへのPpp6cの関与を明らかにすることを目的に研究を計画した。
タモキシフェン投与により、K-rasG12D発現が誘導できるマウス（Kマウス）と2重変異（K-rasG12D発現+Trp53欠損）が誘導できるマウス（KPマウス）を作製し、それぞれの舌腫瘍発生に対するPP6遺伝子(Ppp6c)欠損の影響を調べた。Kマウスの舌で、K-rasG12D発現に加えてPpp6cを欠損させると早期に上皮内癌が発症し約2週間後に20% の体重減少をきたし安楽死処置となった。一方でK-rasG12D発現のみでPpp6cが正常の場合は、2週間後にはほとんど野生型の舌と区別がつかなかった。Kマウスの腫瘍組織にでは、ERK-ELK-FOS axis、AKT-4EBP1 axis、 AKT-FOXO-CyclinD1の活性化が認められ、γH2AXの蓄積とNFkappaB経路の活性化が認められた。一方で、変異誘導後２週間におけるKPマウスにおいても、Kマウスのそれとほぼ同様の腫瘍発生と各種シグナルの活性化が認められた。以上、マウスの舌腫瘍形成において、PP6の機能不全は、RASの腫瘍形成能を増強させることがわかった。

Research Products

• [Journal Article] PP6 deficiency in mice with KRAS mutation and Trp53 loss promotes early death by PDAC with cachexia-like features. (2022)
  • Author(s): Fukui K, Nomura M, Kishimoto K, Tanuma N, Kurosawa K, Kanazawa K, Kato H, Sato T, Miura S, Miura K, Sato I, Tsuji H, Yamashita Y, Tamai K, Watanabe T, Yasuda J, Tanaka T, Satoh K, Furukawa T, Jingu K, Shima H.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 113(5) Pages: 1613-1624
  • DOI: 10.1111/cas.15315.
  • Peer Reviewed