2023 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of a novel treatment for uveal melanoma based on p53 pathway activation
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21K16867
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
冨樫 敬太 山形大学, 医学部, 助教 (80810796)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ぶどう膜悪性黒色腫 / CEP1347 / MDM4 / PKC / p53 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ぶどう膜悪性黒色腫（uveal melanoma; UM)は成人の原発性眼内悪性腫瘍の中では最も頻度が高く視機能を失うのみならず死に至りうる予後不良な疾患であり、治療後の眼内局所再発や遠隔転移に対する有効な治療法は存在しない。本研究課題においてはこれまでに、がん抑制遺伝子として知られるp53が野生型で保持されており、かつ、p53抑制因子の一つmurine double minute 4 (MDM4)の高発現が頻繁に見られる高悪性度UMに対して、パーキンソン病治療薬として開発され臨床試験によって安全性情報が得られているCEP1347がヒトに対して安全な濃度域でMDM4の発現を抑制することでp53を安定化/活性化を促し強力に細胞増殖抑制・細胞死を誘導すること、MDM4の遺伝学的抑制によってもCEP1347の効果を部分的ながらもミミック可能であることなどを明らかにしてきた。
90%を超えるUMにおいて3量体Gタンパク質のアルファサブユニットをコードする2つの遺伝子GNAQ/GNA11の活性型変異が検出され、その下流の一つであるProtein kinase C (PKC)群もまた活性化しており、UMの増殖に重要であることが知られている。本年度では、CEP1347がMDM4の発現抑制だけでなく、PKC経路も不活性化していることを見出した。このPKC経路抑制はMDM4非依存的であること、PKC抑制とMDM4抑制の併用によりCEP1347のp53経路活性化とそれに伴う細胞増殖抑制・細胞死誘導効果をほぼ同レベルまでミミックするという成果を得、MDM4とPKCを二重に標的化するCEP1347はUMに対する有望な治療候補薬として、論文発表を行った。
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