2021 Fiscal Year Research-status Report
セツキシマブ長期投与による舌癌細胞の細胞骨格系と細胞内タンパク輸送に及ぼす影響
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21K16942
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
奥山 紘平 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (30781968)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | Cetuximab / Autophagy / Cell migration / Tubulin / Cytoskeleton / YAP pathway / Cell density |
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| Outline of Annual Research Achievements |
頭頸部扁平上皮癌に対するCetuximab (Cmab) の有用な臨床効果が知られているが (Vermorken et al. N Engl J Med 2008)、それを裏付ける基礎医学研究にはいまだ不明点が多い。標的となる上皮成長因子受容体 (EGFR) の機能やその生物学的動態に対する基礎研究は多数行われているものの、EGFRの下流経路のほかADCC活性など、細胞への多彩な影響をもたらすことから、細胞代謝動態、免疫機構への影響については解明すべき課題は多い。臨床現場においても、Cmabは再発・転移頭頸部扁平上皮癌における維持療法として用いられることも少なくなく、Cmabの長期作用によるがん細胞の代謝動態に与える影響について、より深い生物学的理解が必要である。申請者らは、Cmab長期処理は、舌扁平上皮癌細胞株における早期のEGFR経路の顕著な阻害は引き起こさないが、持続的な細胞遊走能の低下による、細胞接触ストレスを介したAktおよびmTOR活性の低減を引き起こし、その結果、細胞内におけるp27Kip1の増加とオートファジーの亢進により、G1期での細胞周期の停止と、細胞増殖抑制を生じることを報告した (Okuyama et al. Sci Rep 2021)。そして、Cmabの主たる作用として細胞遊走能の低減が確認されたことを受け、本研究の次のステップとして、細胞骨格を経由する細胞内タンパク輸送動体の変化に着目した。一方、細胞密度に関連した細胞ストレスセンサーとして、Hippo/YAP pathwayが働くことが分かっている。細胞密度の増大と細胞内におけるオートファジーの発現は、このYAPに何らかの変化をもたらす可能性があることと推察され、YAPの発現とその動態解析を研究計画に含めることとし、頭頸部扁平上皮癌細胞株におけるYAP pathwayの発現を確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウイルス感染症の世界的流行等の影響を受け、物流、特にCetuximab自体の入手に時間がかかったこと、大学における研究活動も上記蔓延により制限があり、研究への着手に時間がかかったことが主たる要因であると考えられる。また、新たにHippo/YAP pathwayの動態解析を行うにあたり、研究計画を練り直す必要があった。
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| Strategy for Future Research Activity |
YAPは不活性状態では細胞増殖へ、またリン酸化されて細胞増殖抑制へ細胞動態をシフトさせる。細胞密度の増大と細胞内におけるオートファジーの発現は、このYAP pathwayに何らかの変化をもたらす可能性があることと推察され、細胞骨格形成やそれを介したタンパク輸送変化との関連の解明が望まれる。現在は物流や研究環境も回復傾向にあり、今後の研究活動の加速化が期待されるものと予想される。一方で、利用する予定であるpCMV-YAP5SA過剰発現細胞株はすでに確立されており、実験への下準備も整っており、現時点での実験計画の遅れは容易に取り戻せるものと予想される。
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| Causes of Carryover |
研究に関わる事柄に使用した金額のうち、少額次年度繰り越しとなった。これには新型コロナウイルス感染症蔓延防止に伴う研究活動の休止や、各種学会等のオンライン化により、旅費の計上が不要になったことなどが原因として考えられる。これは次年度への研究費用(試料・資材・器機の購入)、学会発表にかかる参加費・旅費、論文投稿にかかる諸経費(英文校正、投稿料、別刷り等)に繰り越し、充てる予定である。
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| Remarks |
長崎大学病院臨床研究センター内 臨床研究に関する情報公開(オプトアウト) : http://www.mh.nagasaki-u.ac.jp/research/rinsho/patients/open_oraloncol.html
University of Michigan Lei Lab ホームページ内 : https://media.dent.umich.edu/labs/lei/
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Research Products
(12 results)
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[Presentation] SOX2 Driven Epithelial Transformation Creates Immune Tolerance By Recruiting Suppressive Myeloid Cells2022
Author(s)
Taner H, Broses L, Gong W, Barnett KC, Li Z, Manousidaki A, Nor F, Lanzel E, Tan YS, Okuyama K, Ge S, Zhao H, Polverini PJ, Chinn S, Prince M, Demehri S, Wolf GT, Nor JE, Que J, Ting JP, Xie Y, Lei YL.
Organizer
American Association of Dental, Oral, and Craniofacial Research (AADOCR)
Int'l Joint Research
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[Presentation] SOX2-driven epithelial transformation creates immune tolerance by recruiting suppressive myeloid cells2022
Author(s)
Taner H, Broses L, Gong W, Barnett KC, Li Z, Manousidaki A, Nor F, Lanzel E, Tan YS, Okuyama K, Ge S, Zhao H, Polverini PJ, Chinn S, Prince M, Demehri S, Wolf GT, Nor JE, Que J, Ting JP, Xie Y, Lei YL.
Organizer
University of Michigan School of Dentistry Research Day
Int'l Joint Research
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