2023 Fiscal Year Annual Research Report
セツキシマブ長期投与による舌癌細胞の細胞骨格系と細胞内タンパク輸送に及ぼす影響
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21K16942
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
奥山 紘平 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (30781968)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 口腔扁平上皮癌 / Gasdermin D / Pyroptosis / Inflammasome / Tumor microenvironment / マクロファージ / EGFR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
セツキシマブを口腔扁平上皮癌細胞株に長期処理をすることによって、細胞遊走能変化や細胞密度上昇が見られたことはすでに論文として報告したが、本研究課題ではさらにそのメカニズムや関連するタンパクの細胞内発現等の変化について詳細を追求した。セツキシマブ長期処理の細胞の運命としてpyroptosis様の細胞死が見られたことから、関連タンパクであるCleaved-Gasdermin D (Gsdmd-N)の発現動態がどのように影響するか、そしてその後の腫瘍組織内の免疫細胞のリクルート、また腫瘍形成への影響を明らかにすることを目標とした。Gsdmdノックアウト(KO)および野生型マウスに4-Nitroquinoline 1-oxide (4NQO)を用い、口腔がん誘発モデルを作成した。口腔内病変形成をエンドポイントとするDisease Free Survivalから、Gsdmd-KOマウスでは有意に口腔粘膜病変形成が遅れ、かつ形成された病変数の減少が見られた。しかし、PCRやウェスタンブロット等により腫瘍の免疫関連遺伝子発現を見ると、有意な変化は見られなかった。これは腫瘍組織の高度な不均一性に由来する結果であると考えられた。一方で、Gsdmdは腫瘍形成において重要な役割を果たすことが示された。
セツキシマブはそのターゲットであるEGFRに働き、下流経路を遮断することで腫瘍の細胞増殖を抑制するのみならず、ADCC活性を有し、抗腫瘍免疫もリクルートする事が知られる。また、細胞内外の様々なタンパクと機能的関連性を有することも報告されている。中でも近年、EGFRとの機能関連タンパクとして、頭頸部扁平上皮癌で高発現する事が報告されているTMEM16Aにおいて、EGFRとその顆粒経路における相互関係、そして細胞の代謝や抗腫瘍免疫における免疫細胞のリクルート等をまとめ、総説として発表した。
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Research Products
(8 results)
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[Presentation] BATF2 suppresses cancer initiation by promoting γδ T-cell-mediated immunity2023
Author(s)
Wang Gong, Hulya Taner, Yuesong Wu, Wanqing Cheng, Kohei Okuyama, Zaiye Li, Shadmehr Demehri, Felipe Nör, Deepak Nagrath, Steven B Chinn, Christopher R Donnelly, James J Moon, Yuying Xie, Yu Leo Lei
Organizer
IOTN Semi-Annual SC Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Resolving an Immune Tolerogenic Niche at the Earliest Phase of Oral Cancer Initiation2023
Author(s)
Hulya Taner, Wang Gong, Luke Broses, Kohei Okuyama, Wanqing Cheng, Jung Kuczura, Sashider Rajesh, Yee Sun Tan, Shadmehr Demehri, Jianwen Que, Yuying Xie, Yu Leo Lei
Organizer
AACR ANNUAL MEETING 2023
Int'l Joint Research
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