Neutrophil extracellular traps contribute multiple organ failure after traumatic brain injury

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K17324
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 川合 千裕 京都大学, 医学研究科, 助教 (40894754)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 法医病理学 / 頭部外傷

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、頭部外傷に続発する多臓器障害への好中球細胞外トラップ（以下 NETs）の関与を解明することを目的とする。頭部外傷の予後規定因子の一つに遠隔臓器に続発する多臓器障害がある。生体防御機構であるNETsは敗血症や腫瘍性病変などで過剰に発現し、多臓器障害を引き起こすことがしられている。しかしながら、これまでに頭部外傷に続発する多臓器障害の進展にこのNETsが関与しているかは明らかにされていない。
令和3年度は以下のことを明らかにした
重症頭部外傷マウスモデルにおいて浮腫、炎症などの臓器障害の発生時期が臓器ごとに大きく異なっていた。例えば肺では受傷１日で炎症がピークに達する一方で、肝では徐々に機能障害や炎症など肝障害が進展し、腎では3日目においても機能が保たれていた。このことは頭部外傷後の多臓器障害の進展においては臓器・病期に合わせた新たな診断・治療法が必要であることを示唆する。また、受傷部位である脳局所ではNETs 関連遺伝子であるPAD4の発現が増加し、血中には循環するNETs関連タンパク質の増加が見られること、また肺、肝などでNETsなどに反応し、炎症を引き起こすレセプターの遺伝子発現増加がみられることが分かった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

令和3年度の研究計画では、蛍光免疫染色や超微細構造学的解析により、NETsの脳局所での形成を確認する予定であった。しかしながら、マウス体内での病態進展や臓器の回復は極めて速く、当初予定されていた観察時期のみでは十分な病態を明らかにすることはできなかった。このため観察時期を追加する必要が生じた。また、重症頭部外傷モデルを使用しているため、予想外のマウスの死亡により追加のモデル作製、観察期間を延長する必要が生じた。

Strategy for Future Research Activity

傷部位局所でのNETsの形成を蛍光免疫染色や超微細構造学的解析により確認する。また、抗好中球抗体、NETsの形成阻害剤などによりNETsを阻害した上で、頭部外傷後の頭部や各臓器の変化を解析し、NETsそのものが全身の病態進展に関与しているか検証する。さらに　TLR9阻害剤、TLR4 阻害剤およびヘパリンを投与し、NETsの障害機序を明らかにするとともに、より安全で効果的な治療法開発の端緒を目指す。