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2022 Fiscal Year Research-status Report

Elucidation of mechanisms underlying tau-mediated neurodegeneration by WFS1 deficiency

Research Project

Project/Area Number 21K17655
Research InstitutionNational Center for Geriatrics and Gerontology

Principal Investigator

榊原 泰史  国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 特任研究員 (20734099)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywordsタウ病理 / 神経変性 / 青斑核 / ノルアドレナリン / 糖尿病 / マウスモデル
Outline of Annual Research Achievements

糖尿病の発症に関与するWFS1は、神経変性疾患であるウォルフラム症候群の原因遺伝子である。本研究では、WFS1の欠損により遺伝的に糖尿病を発症し、アルツハイマー病(AD)のタウ病理の過程を再現する新規マウスモデルを確立し、全身でのWFS1の欠損がタウ神経毒性により惹起される神経変性を増悪化する機序を調べる。
当該年度は、実験1として、青斑核神経細胞特異的にヒト野生型タウを発現するアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを投与したWFS1欠損ヒトタウノックインマウスから脳組織を採取し、タウ病理に対するWFS1欠損の影響について検討した。ベクターの投与により、WFS1欠損ヒトタウノックインマウス、また対照となるヒトタウノックインマウスの青斑核でリン酸化タウの蓄積を認めた。
また、実験2として、24ヶ月齢まで生存したWFS1欠損マウスについて、ウォルフラム症候群に関連する脳病理、および糖尿病関連の表現型を調べた。WFS1欠損マウスでは膵臓β細胞がやや脱落していたものの、血糖値や血中インスリン量は野生型マウスと同程度であった。また、脳組織の解析において、ウォルフラム症候群の特徴である白質変性、また神経細胞脱落など顕著な病理は認められなかった。さらに、WFS1欠損マウスでは、ヒト脳においては類でんぷん小体として知られる、加齢に伴い海馬に出現するグリコーゲン凝集体が減少することが分かった。このグリコーゲン凝集体の形成は脳内の老廃物排出システムとの関連が示唆されることから、WFS1は脳では老廃物排出システムの調節に関与している可能性が考えられた。以上の結果について、国内学会にて発表を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在までに、下記の通り、研究目的達成に向けて、準備、検討を進めている。
今年度中に、青斑核神経細胞特異的にヒト野生型タウを発現するAAVベクターを、WFS1欠損ヒトタウノックインマウスの青斑核に投与し、6および12ヶ月間の加齢飼育を行った後に脳組織を採取した。次年度は、これら脳組織を用いて、WFS1欠損下でのタウ病理の進展、また神経細胞へのストレス状態について解析を行う。
24ヶ月齢のWFS1欠損マウスでは、顕性高血糖や顕著な脳病理は認められなかったものの、海馬特異的に出現するグリコーゲン凝集体が減少することが明らかとなった。これらの凝集体は脳のどの細胞に由来するのか、WFS1欠損によりなぜ凝集体が減少するのか、免疫組織化学的に詳細な解析を行う。また、このグリコーゲン凝集体とタウ病理との関連が示唆されていることから、マウスのタウより凝集性の高いヒトタウが発現するバックグラウンドで病理を解析するため、24ヶ月齢まで加齢飼育したWFS1欠損ヒトタウノックインマウスの脳組織採取も進めている。

Strategy for Future Research Activity

青斑核にヒト野生型タウ発現AAVベクターを投与した、WFS1欠損ヒトタウノックインマウスの脳組織の採取を完了したので、次年度は、タウ病理が蓄積した青斑核神経細胞でどのような変化が生じているか、青斑核以外の脳領域にタウ病理が進展しているかについて、組織学的に詳細な解析を行う。
24ヶ月齢のWFS1欠損マウス、またWFS1欠損ヒトタウノックインマウスの脳組織を用いて、グリコーゲン凝集体の形成について解析を進め、さらにウォルフラム症候群で認められる脳幹の神経細胞脱落などについて詳細に検討する。必要に応じて、マウスの神経やグリア由来の株化細胞を用いて、グリコーゲン凝集体形成に対するWFS1の関与を検討する。また、糖尿病患者、また一部の神経変性疾患の患者では、膵臓にタウ病理が出現することが報告されている。そこで、24ヶ月齢のWFS1欠損マウス、およびWFS1欠損ヒトタウノックインマウスの膵臓組織を用いて、膵臓のタウ病理について解析する。これらの結果を論文として発表する。

Causes of Carryover

計画当初は、研究遂行のため研究補助員雇用に係る費用を計上していたが、今年度は雇用を行わなかったため、主に人件費分が残額となった。残額分については、次年度に研究補助員雇用のための人件費として使用している。また、組織学的・生化学的解析に使用する抗体類や関連試薬、その他の研究消耗品の購入、学会等の参加・出張費用に充当する予定である。

  • Research Products

    (15 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Alzheimer’s Disease-Related Phospho-Tau181 Signals Are Localized to Demyelinated Axons of Parvalbumin-Positive GABAergic Interneurons in an App Knock-In Mouse Model of Amyloid-β Pathology2023

    • Author(s)
      Hirota Yu、Sakakibara Yasufumi、Takei Kimi、Nishijima Risa、Sekiya Michiko、Iijima Koichi M.
    • Journal Title

      Journal of Alzheimer's Disease

      Volume: 93 Pages: -

    • DOI

      10.3233/JAD-230121

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Role for μ-opioid receptor in antidepressant effects of δ-opioid receptor agonist KNT-1272023

    • Author(s)
      Moriya Yuki、Kasahara Yoshiyuki、Shimada Masafumi、Sakakibara Yasufumi、Fujii Hideaki、Nagase Hiroshi、Ide Soichiro、Ikeda Kazutaka、Hall F. Scott、Uhl George R.、Sora Ichiro
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 151 Pages: 135~141

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.12.008

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Drosophila Toll-9 is induced by aging and neurodegeneration to modulate stress signaling and its deficiency exacerbates tau-mediated neurodegeneration2023

    • Author(s)
      Sakakibara Yasufumi、Yamashiro Risa、Chikamatsu Sachie、Hirota Yu、Tsubokawa Yoko、Nishijima Risa、Takei Kimi、Sekiya Michiko、Iijima Koichi M.
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 26 Pages: 105968

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.105968

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Distinct brain pathologies associated with Alzheimer’s disease biomarker-related phospho-tau 181 and phospho-tau 217 in <i>App</i> knock-in mouse models of amyloid-β amyloidosis2022

    • Author(s)
      Hirota Yu、Sakakibara Yasufumi、Ibaraki Kyoko、Takei Kimi、Iijima Koichi M、Sekiya Michiko
    • Journal Title

      Brain Communications

      Volume: 4 Pages: fcac286

    • DOI

      10.1093/braincomms/fcac286

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Biomarker-related phosphor-tau 181 signals localize to axons of myelinated neurons but not unmyelinated neurons in App knock-in mouse2023

    • Author(s)
      Hirota, Y., Sakakibara, Y., Ibaraki, K., Takei, K., Nishijima, R., Takei, K., Sekiya, M., Iijima, K.M.
    • Organizer
      AD/PD 2023
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Toll-like receptor exerts neuroprotection through p38 MAPK/SAPK in Drosophila model of tauopathy2023

    • Author(s)
      Sakakibara, Y., Yamashiro, R., Chikamatsu, S., Tsubokawa, Y., Nishijima, R., Takei, K., Sekiya, M., Iijima, K.M.
    • Organizer
      AD/PD 2023
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Reduced density of cholinergic fibers in App knock-in mouse models of Aβ amyloidosis2022

    • Author(s)
      Hirota, Y., Sakakibara, Y., Ibaraki, K., Takei, K., Nishijima, R., Iijima, K.M., Sekiya, M.
    • Organizer
      Alzheimer’s Association International Conference 2022 (AAIC 2022)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A Drosophila ortholog of Toll-like receptors modulates c-Jun N-terminal kinase and p38 MAPK signaling and protects against tau-mediated neurodegeneration independent of innate immune response2022

    • Author(s)
      Sakakibara, Y., Yamashiro, R., Chikamatsu, S., Tsubokawa, Y., Nishijima, R., Takei, K., Sekiya, M., Iijima, K.M.
    • Organizer
      Alzheimer’s Association International Conference 2022 (AAIC 2022)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A role for the mu opioid receptor in the antidepressant effects of a delta opioid receptor agonist KNT-1272022

    • Author(s)
      Moriya, Y., Kasahara, Y., Shimada, M., Sakakibara, Y., Fujii, H., Nagase, H., Ide, S., Ikeda, K., Hall, F.S., Uhl, G.R., Sora, I.
    • Organizer
      33rd CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Aβ病理を呈するAppノックインマウスにおけるコリン作動性神経軸索の変性2022

    • Author(s)
      廣田湧、榊原泰史、茨木京子、竹井喜美、西島里咲、飯島浩一、関谷倫子
    • Organizer
      第41回日本認知症学会学術集会
  • [Presentation] ウォルフラム症候群の原因遺伝子WFS1の欠損が加齢性脳病理に及ぼす影響の解析2022

    • Author(s)
      榊原泰史、廣田湧、茨木京子、竹井喜美、西島里咲、田部勝也、谷澤幸生、関谷倫子、飯島浩一
    • Organizer
      第41回日本認知症学会学術集会
  • [Presentation] Aβ病理モデルマウスを用いたアルツハイマー病血液バイオマーカーリン酸化タウ181,217,231の脳内局在解析2022

    • Author(s)
      廣田湧、榊原泰史、茨木京子、竹井喜美、飯島浩一、関谷倫子
    • Organizer
      第45回日本神経科学大会
  • [Presentation] ショウジョウバエToll受容体9は自然免疫応答には影響を与えずJNK シグナル伝達経路を調節し神経保護作用を発揮する2022

    • Author(s)
      山城梨沙、榊原泰史、近松幸枝、坪川陽子、西島里咲、竹井喜美、関谷倫子、飯島浩一
    • Organizer
      第86回日本生化学会中部支部例会
  • [Remarks] 国立長寿医療研究センター研究所 プレスリリース(2023年1月17日)

    • URL

      https://www.ncgg.go.jp/ri/report/20230117.html

  • [Remarks] 国立長寿医療研究センター研究所 プレスリリース(2022年11月7日)

    • URL

      https://www.ncgg.go.jp/ri/report/20221107.html

URL: 

Published: 2023-12-25  

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