2023 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of mechanisms underlying tau-mediated neurodegeneration by WFS1 deficiency
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21K17655
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
榊原 泰史 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 研究員 (20734099)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / タウ病理 / 神経変性 / WFS1 / 糖尿病 / マウスモデル / 青斑核 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病の発症に関与するWFS1は、神経変性疾患であるウォルフラム症候群の原因遺伝子である。本研究では、WFS1の欠損により遺伝的に糖尿病を発症し、アルツハイマーのタウ病理の過程を再現する新規マウスモデルを確立し、全身でのWFS1の欠損がタウ神経毒性により惹起される神経変性を増悪化する機序を調べる計画とした。
実験１として、青斑核ノルアドレナリン神経特異的にヒトタウを発現するアデノ随伴ウイルスベクターを投与したWFS1欠損ヒトタウノックイン（KI）マウスの脳組織を用いて、タウ病理の進展に対するWFS1欠損の影響について検討した。WFS1欠損ヒトタウKIマウス、また対照となるヒトタウKIマウスの青斑核でリン酸化タウの蓄積を認めたが、蓄積の程度に違いは見られず、ノルアドレナリン神経の顕著な脱落も認められなかった。現在、WFS1の欠損により、リン酸化タウの蓄積による細胞ストレスへの脆弱性が増すかどうかを検討している。
実験２として、24ヶ月齢まで生存したWFS1欠損マウスを用いて、ウォルフラム症候群に関連する脳病理、および糖尿病関連の表現型を調べた。脳組織の解析において、WFS1欠損マウスでは加齢に伴うリン酸化タウの蓄積は認めず、ウォルフラム症候群の特徴である白質変性や神経細胞脱落など顕著な病理も認められなかった。一方、WFS1欠損マウスでは、加齢に伴い海馬に沈着するグリコーゲン凝集体が減少することを見出した。この凝集体の形成は脳内の老廃物排出システムとの関連が示唆されていることから、WFS1がこのシステムの調節に関与する可能性が考えられた。また、WFS1欠損マウスでは、膵臓β細胞で小胞体ストレスが亢進し細胞が脱落していたが、血糖値や血中インスリン値に変化は見られなかった。最終年度では、膵臓におけるタウ病理について検討したが、24ヶ月齢において膵島にリン酸化タウの蓄積は見られなかった。
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[Presentation] Mechanisms underlying reductions of serotonergic axon projections to the cortex in App knock-in mouse model of Aβ pathology2024
Author(s)
Sakakibara, Y., Hirota, Y., Ibaraki, K., Takei, K., Nishijima, R., Sekiya, M., Iijima, K.M.
Organizer
AD/PD2024
Int'l Joint Research
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[Presentation] Alzheimer’s disease biomarker-related phospho-tau 181 signals localize to demyelinated axons of parvalbumin-positive GABAergic interneurons in App knock-in mouse models of amyloid-β amyloidosis2023
Author(s)
Hirota, Y., Sakakibara, Y., Takei, K., Nishijima, R., Sekiya, M., Iijima, K.M.
Organizer
IAGG Asia/Oceania Regional Congress 2023
Int'l Joint Research
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[Presentation] Alzheimer’s disease biomarker-related phospho-tau 181 signals localize to demyelinated axons of parvalbumin-positive GABAergic interneurons in App knock-in mouse2023
Author(s)
Hirota, Y., Sakakibara, Y., Takei, K., Nishijima, R., Iijima, K.M., Sekiya, M.
Organizer
Alzheimer’s Association International Conference 2023 (AAIC 2023)
Int'l Joint Research
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[Presentation] Reduced density of serotonergic axons without prominent neuron loss or tau pathology in the dorsal raphe nucleus in App knock-in mouse models of amyloid-β pathology2023
Author(s)
Sakakibara, Y., Hirota, Y., Ibaraki, K., Takei, K., Nishijima, R., Sekiya, M., Iijima, K.M.
Organizer
Alzheimer’s Association International Conference 2023 (AAIC 2023)
Int'l Joint Research
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[Presentation] Omics analysis of Alzheimer's disease stratified by the microglial polygenic effect2023
Author(s)
Kikuchi, M., Miyashita, A., Hirota, Y., Hara, N., Hasegawa, M., Sakakibara, Y., Sekiya, M., Saito, Y., Murayama, S., Iijima, K.M., Ikeuchi, T.
Organizer
Alzheimer’s Association International Conference 2023 (AAIC 2023)
Int'l Joint Research
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[Presentation] The delta opioid receptor activation and low mu opioid receptors expression interact to reduce depressive-like behavior2023
Author(s)
Moriya, Y., Kasahara, Y., Shimada, M., Sakakibara, Y., Fujii, H., Nagase, H., Ide, S., Ikeda, K., Hall, F.S., Uhl, G.R., Sora, I.
Organizer
34th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
Int'l Joint Research
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[Presentation] Additive effects of delta opioid receptor activation and mu opioid receptor knockout in reducing hopelessness2023
Author(s)
Moriya, Y., Kasahara, Y., Shimada, M., Sakakibara, Y., Fujii, H., Nagase, H., Ide, S., Ikeda, K., Hall, F.S., Uhl, G.R., Sora, I.
Organizer
8th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
Int'l Joint Research
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