2021 Fiscal Year Research-status Report
A new concept of glycan signaling for cell regulation
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21K18251
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
門松 健治 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80204519)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Keywords | ヘパラン硫酸 / ALK / PTPRσ / LAR / 糖鎖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖鎖はタンパク質と比べてゆらぎが大きく、X線やMRIの解析により平均的立体構造を得ることは難しい。従ってこれまでタンパク質の常識は糖鎖では非常識であることが多くあった。その最たるものとして、増殖因子（タンパク質）のように受容体を介して細胞内にシグナルを伝えることは糖鎖にはできないと考えられてきた。ところが最近糖鎖に対する受容体が見つかり、但し、その酵素活性の生物学的意義は不明であった。我々はその糖鎖のリガンドとしてのコア構造を決定し、受容体酵素の基質を含む下流シグナル、そしてそれによる神経軸索再生制御を解明した。この発見は例外的な糖鎖のシグナル経路とは考えにくく、新しいコンセプトが隠されている可能性が高い。本研究の眼目は、多面的アプローチによって、糖鎖シグナル伝達という新コンセプトを樹立することにある。実際今年度我々は糖鎖受容体酵素の基質同定により、異なる受容体同士（キナーゼとフォスファターゼ）のクロストークを見出すことができた。研究を集中している新基質分子についてリン酸化部位の特定、抗体の作成などを通して、糖鎖によるALKとPTPRσのクロストークの現場を完全に証明したい。また、この新基質分子は、脳内の特定部位での発現が特徴的なことから、未知の機能が隠されている可能性がある。このことも含め、検討を進めたい。この研究によって糖鎖受容体の発掘が本格化すると期待される。これまではレクチンと総称される、結合機能をメインとする糖鎖結合タンパク質は存在したが、シグナル伝達を担う酵素活性を有する受容体への注目はなかった。従って、この新コンセプトは新しい学術分野を創り出す可能性を秘めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的到達のために以下の3つの目標を設定してきた。
１．ALK活性化に必要なHS機能ドメインの決定
２．ALK・PTPRσ・LARの網羅的基質探索と共通基質の決定
３．機能性糖鎖リガンドによる多層的糖鎖スイッチの生物学的意義の検証
このうち、目標1.については準備段階にあるが、目標2.については、2つの糖鎖受容体酵素ALK（キナーゼ）、PTPRσ（フォスファターゼ）の基質候補の絞り込みに成功した。既にコータクチンを共通基質として同定してきたが、ALKとPTPRσにも他にも複数の共通基質があると思われ、その1つはコータクチン同様、ALKによりリン酸化を受け、PTPRσによって脱リン酸化された。この分子のノックダウンによって神経突起伸長が阻害されることから、目標3.に掲げた生物学意義についても解明の糸口が得られつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
目標1.ALK活性化に必要なHS機能ドメインの決定については、今年度、本格的に始動したい。
一方、大きく前進した目標2.ALK・PTPRσ・LARの網羅的基質探索と共通基質の決定については、研究を集中している新基質分子についてリン酸化部位の特定、抗体の作成などを通して、糖鎖によるALKとPTPRσのクロストークの現場を完全に証明したい。
目標3.機能性糖鎖リガンドによる多層的糖鎖スイッチの生物学的意義の検証については、上記新基質分子は、脳内の特定部位での発現が特徴的なことから、未知の機能が隠されている可能性がある。このことも含め、検討を進めたい。
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Research Products
(18 results)
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[Journal Article] High-throughput identification and determination of aminoglycoside antibiotics in human plasma using UPLC-Q-ToF-MS.2021
Author(s)
Minohara S, Fujishiro M, Lee XP, Imai A, Hashimoto M, Hasegawa C, Kuroki T, Kadomatsu K, Kumazawa T, Kato A, Matsuyama T.
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Journal Title
Eur J Mass Spectrom
Volume: 27
Pages: 63-70
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Midkine Interaction with Chondroitin Sulfate Model Synthetic Tetrasaccharides and Their Mimetics: The Role of Aromatic Interactions.2021
Author(s)
Garcia-Jimenez MJ, Gil-Caballero S, Maza S, Corzana F, Juarez-Vicente F, Miles JR, Sakamoto K, Kadomatsu K, Garcia-Dominguez M, de Paz JL, Nieto PM.
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Journal Title
Chemistry.
Volume: 27
Pages: 12395-12409
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Basigin deficiency prevents anaplerosis and ameliorates insulin resistance and hepatosteatosis.2021
Author(s)
Ryuge A, Kosugi T, Maeda K, Banno R, Gou Y, Zaitsu K,Ito T, Sato Y, Hirayama A, Tsubota S, Honda T, Nakajima K, Ozaki T, Kondoh K, Takahashi K, Kato N, Ishimoto T, Soga T, Nakagawa T, Koike T, Arima H, Yuzawa Y, Minokoshi Y, Maruyama S, Kadomatsu K.
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Journal Title
JCI Insight.
Volume: 6
Pages: e142464
DOI
Peer Reviewed
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