2021 Fiscal Year Research-status Report
Understanding of the function of regulatory and pathogenic IgG4
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21K18256
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
馬場 義裕 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (20415269)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2025-03-31
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| Keywords | IgG4 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトIgG抗体にはIgG1, IgG2, IgG3, IgG4のサブクラスが存在するが、それぞれのエフェクター機能の違いにより、効果的に抗原を排除する。しかし、IgG4に関しての知見は非常に乏しい。IgG4は他のクラスの抗体と異なり、Fc受容体への結合の弱さ、補体活性の欠如、Fabアーム交換による二重特異性の特徴がある。IgG4のエフェクター機能が弱く、あまり注目されてこなかった。ところが、近年、血中IgG4の高値と多臓器線維化を示す自己免疫性で病因不明の「IgG4関連疾患」が発見され、IgG4抗体の病原性が国内外で議論の的になっている。逆に、IgG4がアレルギーやがん免疫を抑制する可能性が示唆されており、“病原性”および“制御性”抗体としてのIgG4抗体が脚光を浴びてきている。そこで、本研究課題では、「ヒトIgG4産生マウス」および全てのクラスのヒト抗体を産生する「完全ヒト抗体産生マウス」を新規マウスモデルとして、IgG4陽性B細胞の分化・活性化機序と種々の疾患病態におけるIgG4の正負の制御を明らかにすることを到達目標とする。
今年度は、新規ヒトIgG４産生マウスの樹立と解析を行った。具体的には、B細胞レセプター(BCR)の多様性を維持したままヒトIgG4HCを発現させるために、マウスIgG1の定常領域をヒトIgG4の定常領域と入れ替えたg1-hIgG4マウスを作出した。本マウスは正常に生まれ、IgG4抗体を産生することをin vitro およびin vivoで確認した。さらに、抗原をg1-hIgG4マウスに免疫後の抗原特異的なIgG4抗体産生も確認でき、モデルとして有用であることを確かめた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画通りに研究遂行し、期待した結果が得られている。遺伝子改変マウスの準備も滞りなく進んでいる。以上の理由により、おおむね順調に進展していると判断した
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に引き続き、g1-hIgG4マウスの性状解析とIgG4陽性B細胞の機能解析をおこなう。定常状態では、IgG4陽性B細胞は存在しないため、IgG4陽性B細胞の分化誘導をin vitroおよびin vivoで行う。さらに、IgG4産生プラズマ細胞、IgG4陽性胚中心B細胞への分化誘導能をIgG1陽性B細胞と比較検証する。g1-hIgG4マウスで免疫誘導後の抗原特異的IgG4陽性B細胞の各サブセット（胚中心B細胞、記憶B細胞、プラズマ細胞）の分化を検証し、IgG4陽性B細胞の性状を多角的に調べる。次に、g1-hIgG4を用いて疾患横断的にIgG4の病理的意義を理解し、その作用機序の解明を目指す。モデルとして、IgG4関連疾患(IgG4-RD)、自己免疫疾患、がん、アレルギーを対象とする。この際、g1-hIgG4マウスはIgG1をヘテロ欠失しているので、コントロールとして独自に樹立したIgG1欠損マウスを用いる。抗体はFc受容体への結合や補体系の活性化を介してエフェクター機能を発揮するが、IgG4はこの活性が弱いだけでなく、IgG4は抗原認識に必要なFab領域が他のFabと交換され、1分子で異なった2つの抗原を認識できるような二重特異性抗体になり抗原を架橋できず、免疫複合体形成能が低くなることが想定されているため、IgG4に特徴的な表現型が得られればそのメカニズムの検討を行う。
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| Causes of Carryover |
予想以上に研究が進展したため、想定外に備えて計画していた実験が不要になったため、次年度での細胞および遺伝子解析とモデル実験のための研究費に当てる予定である。
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Research Products
(1 results)
