2023 Fiscal Year Research-status Report
Development of HLA-independent T cell receptor-T cell therapy for innovative immunological cancer therapy
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21K18261
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
岸 裕幸 富山大学, 学術研究部医学系, 特別研究教授 (60186210)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
本園 千尋 熊本大学, ヒトレトロウイルス学共同研究センター, 准教授 (10642910)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2025-03-31
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| Keywords | T細胞受容体 / HLA非依存的 / MR1分子 / 乳がん反応性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
T細胞抗原受容体 (TCR) を用いたがんのTCR-T細胞療法は、免疫チェックポイント阻害剤療法を補完する免疫学的がん治療法のひとつとして注目されている。課題として、治療に使われる細胞傷害性CD8陽性T細胞のTCRが主要組織適合抗原 (HLA) クラスI分子に拘束されており、HLAクラスI分子の多型性のために、1人の患者から取得した腫瘍特異的TCRを、HLAの異なる別の患者の治療に用いることができないことがある。我々はこれまでに乳癌患者の腫瘍浸潤CD8陽性T細胞のTCRを単一細胞レベルで解析し、その中から患者HLAクラスI分子に関係なく腫瘍細胞に反応するTCRを見出した。本研究の目的として、取得したHLAクラスI非拘束性腫瘍反応性TCRの抗原提示分子を明らかにし、抗原分子を同定することが掲げられている。これまでに当該TCRがMHC class-I like molecule（MR1)分子拘束され乳がん細胞特異的に反応すること、また、MR1の阻害性のリガンドであるAc-6-FPででその反応が阻害されないことから、我々が同定したMR1拘束性TCRは、これまでに見出されていない新規のMR1拘束性TCRであることを明らかにしてきた。令和5年度は、標的細胞にMR1を過剰発現させることで、当該TCRの標的細胞に対する反応が増強されることを示し、MR1拘束性に反応することをさらに確認した。一方、MR1の43番目のリジンをアラニンに置換したものに対しては、他のMR1拘束性TCRと同様にその反応がほぼ消失することから、当該TCRの抗原が他のMR1拘束性TCRの抗原と同様な様式でMR1に結合していることを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
令和5年度は、標的細胞にMR1を過剰発現させることで、当該TCRの標的細胞に対する反応が増強されることを示し、当該TCRがMR1拘束性に反応することをさらに確認した。一方、MR1の43番目のリジンをアラニンに置換したものに対しては、他のMR1拘束性TCRと同様にその反応がほぼ消失することから、当該TCRの抗原が他のMR1拘束性TCRの抗原と同様な様式でMR1に結合していることを示した。現在、論文のリバイスを行って、再投稿する予定である。当該TCRがMR1に拘束性に標的細胞に反応する様式はかなり詳細に解析されたが、抗原の同定はまだできておらず、今後は、抗原の同定に注力していきたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、乳がん細胞特異的なMR1のリガンドの同定を行うために、
１）CRISPR/Cas9システムを用いた全ゲノムのノックアウトを用いて、抗原の提示に関与する分子の同定を行う。
２）我々のMR1拘束性TCRが反応する乳がん細胞と反応しない乳がん細胞のメタボローム解析を行い、リガンドを推定し、検証していく。
３）当該TCRのin vivoでの抗癌作用を、マウスを使った実験で検証していく。
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| Causes of Carryover |
研究成果をまとめ、論文を投稿したが、論文を修正し再投稿しなければならず、さらなる追加実験等、及び論文投稿料が必要なため、次年度使用額が生じた。
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[Journal Article] DPP8 Selective Inhibitor Tominostat as a Novel and Broad-Spectrum Anticancer Agent against Hematological Malignancies2023
Author(s)
Kikuchi S, Wada A, Kamihara Y, Okazaki K, Jawaid P, Rehman MU, Kobayashi E, Susukida T, Minemura T, Nabe Y, Iwao N, Ozawa T, Hatano R, Yamada M, Kishi H, Matsuya Y, Mizuguchi M, Hayakawa Y, Dang NH, Sakamoto Y, Morimoto C, Sato T
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Journal Title
Cells
Volume: 12
Pages: 1100～1100
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Secretory GFP reconstitution labeling of neighboring cells interrogates cell-cell interactions in metastatic niches2023
Author(s)
Minegishi M, Kuchimaru T, Nishikawa K, Isagawa Takayuki、Iwano S, Iida K, Hara H, Miura S, Sato M, Watanabe S, Shiomi A, Mabuchi Y, Hamana H, Kishi H, Sato T, Sawaki D, Sato S, Hanazono Y, Suzuki A, Kohro T, Kadonosono T, Shimogori T, Miyawaki, Takeda N, Shintaku H, Kizaka-Kondoh S, Nishimura S
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 14
Pages: 8031
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] HLA-C-restricted CTLs specific for SARS-CoV-2 nucleocapsid display potent antiviral activity across viral variants and are maintained as a long-lived memory cells2023
Author(s)
Yoshihiko Goto, Mako Toyoda, Toong Seng Tan, Hiroshi Hamana, Takeshi Nakama, Hanyu Li, Yoshiki Aritsu, Mizuki Kitamatsu, Hiroyuki Kishi, Yusuke Tomita, Takuro Sakagami, Takamasa Ueno and Chihiro Motozono
Organizer
The 24th Kumamoto AIDS Seminar
Int'l Joint Research
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[Presentation] Cross-reactivity of HLA-A*24:02-restricted T-cell receptors towards SARS-CoV-2 mutations2023
Author(s)
Takeshi Nakama, Aaron Wall, Hiroshi Hamana, Huanyu Li, Yoshihiko Goto, Yoshiki Aritsu, Mako Toyoda, Toong Seng Tan, Mizuki Kitamatsu, Keiko Udaka, Pierre J Rizkallah, Hiroyuki Kishi, Andrew K. Sewell, Takamasa Ueno, Chihiro Motozono
Organizer
The 24th Kumamoto AIDS Seminar
Int'l Joint Research
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